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二药物治疗分期（第4页）

同一种抗精神病药可用于双相情感障碍患者不同的阶段，但所需剂量往往有较大差异。一般来说，治疗躁狂发作所需剂量较大，而抑郁发作或维持期使用剂量偏小。

抗精神病药治疗双相情感障碍有单一用药及联合用药两种方式。本章联合用药主要是指抗精神病药与锂盐或丙戊酸盐合用。一般说来，如果合用的药物各自都有效，且没有药物之间的相互作用，那么合用可增强疗效。也有研究显示，在锂盐和丙戊酸盐合用抗精神病药比两者单用治疗效果更好。但要注意的是，联合用药可能产生药物相互作用及不良反应增加。

（一）治疗急性躁狂发作

一个纳入68项急性躁狂治疗研究的meta分析显示，奥氮平、喹硫平、利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、齐拉西酮、阿赛那平及氟哌啶醇都显著优于安慰剂；除奥氮平、利培酮外，氟哌啶醇较其他药物更有效；奥氮平、利培酮疗效显著优于丙戊酸盐及齐拉西酮。目前尚缺乏鲁拉西酮治疗躁狂发作的资料。

奥氮平：许多研究表明，奥氮平治疗急性躁狂发作的疗效与锂盐、丙戊酸盐及氟哌啶醇相当，甚至优于上述药物。

利培酮喹硫平：利培酮或喹硫平单药治疗急性躁狂发作疗效显著优于安慰剂。有研究显示，利培酮、喹硫平、锂盐、氟哌啶醇对急性躁狂发作疗效相当。

帕利哌酮：两个双盲、为期3周的随机对照研究均显示帕利哌酮缓释片对躁狂或混合发作有显著疗效。另有研究显示锂盐或丙戊酸盐合用帕利哌酮缓释片对急性躁狂的疗效显著优于单用锂盐或丙戊酸盐。

阿立哌唑：急性躁狂治疗meta分析显示，在第3周末，阿立哌唑疗效显著优于安慰剂。一项为期12周的随机双盲对照研究显示，阿立哌唑与氟哌啶醇疗效相当。一为期6周的随机双盲对照研究锂盐或丙戊酸盐疗效不佳的患者合用阿立哌唑或安慰剂，阿立哌唑组显著优于安慰剂组。

阿赛那平：有2个为期3周双盲随机双盲对照研究显示阿赛那平单药治疗急性躁狂发作有效，而且继续服药治疗9周、40周，疗效持续。一项12周随机双盲对照研究显示，在锂盐或丙戊酸盐上加用阿赛那平，疗效优于安慰剂。

齐拉西酮：齐拉西酮对照氟哌啶醇治疗急性躁狂发作患者，第12周末二者均显著优于安慰剂组，但齐拉西酮组疗效显著差于氟哌啶醇组。一为期3周的超过600例患者随机双盲对照研究，在锂盐或丙戊酸盐上合用齐拉西酮或安慰剂，两者之间无差异。

氯氮平：对急性躁狂发作具有肯定的疗效，但由于不良反应较大，主要用于难治性患者。有研究结果显示，难治性患者合用或换用氯氮平后，有效率高达70%以上。

氟哌啶醇氯丙嗪：是治疗急性躁狂发作有效的药物，尤其是氟哌啶醇。许多研究表明对于急性躁狂发作患者，氟哌啶醇比锂盐、丙戊酸盐及喹硫平等相当或更有效。但是，由于第一代抗精神病药不良反应较大，且会诱发转抑郁，推荐仅在急性躁狂发作急性期使用，躁狂症状缓解后逐渐减停，也不推荐用于维持期。

对于轻躁狂发作患者，也可参照急性躁狂发作患者，使用抗精神病药进行治疗，但剂量宜小，也不推荐使用第一代抗精神病药。

（二）治疗抑郁发作

第一代抗精神病药不推荐用于双相抑郁发作，第二代抗精神病药用于治疗双相抑郁发作的也不多。目前，美国FDA批准用于双相抑郁治疗的抗精神病药仅有喹硫平、鲁拉西酮及奥氟合剂。

喹硫平：多个大型研究均证实单用喹硫平或喹硫平缓释剂对双相抑郁（Ⅰ型及Ⅱ型）有效。对难治性双相抑郁患者合用喹硫平可使患者获益。

奥氮平：多国、多中心的研究证实单用奥氮平对双相抑郁有效，目前，在韩国、日本以及中国大陆（CFDA即将批准）以获批使用奥氮平单药治疗双相抑郁。

鲁拉西酮：2个为期6周的随机双盲对照研究显示，单用或合用该药对双相抑郁均有效。与安慰剂对照，鲁拉西酮治疗双相Ⅰ型抑郁在第2周就显示出了效果。对锂盐或丙戊酸盐疗效不佳的双相Ⅰ型抑郁患者，合用可以显著改善抑郁症状、提高社会功能及生活质量。

奥氟合剂：研究支持奥氟合剂对双相抑郁发作急性期的疗效。单用奥氮平可以改善双相抑郁患者的抑郁量表评分，但核心抑郁症状改善不显著。

（三）双相情感障碍维持治疗

单一用药：奥氮平、喹硫平维持期治疗可预防躁狂及抑郁发作，但奥氮平对预防躁狂更好。还有研究示奥氮平预防躁狂复发比利培酮长效针剂或帕利哌酮缓释片更好。另有研究支持利培酮长效针剂、帕利哌酮缓释片、阿立哌唑、阿赛那平及齐拉西酮预防躁狂发作方面的疗效，但对预防抑郁无效。

联合用药：锂盐或丙戊酸盐合用奥氮平或喹硫平可有效减少躁狂或抑郁的复发。研究显示锂盐或丙戊酸盐合用利培酮长效针剂、帕利哌酮缓释片、阿立哌唑及齐拉西酮可有效减少躁狂复发，但对预防抑郁无效。有研究在BD患者维持期服用锂盐或丙戊酸盐上加用阿赛那平，疗效与安慰剂相当。

六、抗抑郁药的使用问题

原则上，对于双相情感障碍躁狂发作轻躁狂发作、混合发作及快速循环发作患者，应禁用抗抑郁药（antidepressant）。

双相抑郁发作是否使用、如何使用抗抑郁药一直是有争议的话题，临床研究结果也各不相同，甚或意见相左。一般认为，抗抑郁药用于治疗双相抑郁易于导致与预期相反的不良效应，如疗效差、加剧心境不稳定和转为躁狂、恶化双相情感障碍病程，以及混合发作和快速循环发作增多等。因而，对于双相抑郁患者不宜单独使用抗抑郁药；若确有必要，应在充分使用心境稳定药的基础上联合使用。

国际双相情感障碍学会（ISBD）工作组建议：双相情感障碍Ⅰ型患者应避免使用抗抑郁药，双相患者Ⅰ型或Ⅱ型患者“同时存在两项或两项以上躁狂核心症状”时，同样应避免使用。后一条也适用于急性期辅助治疗。抗抑郁药应避免用于“高涨型”情绪不稳及混合特质突出的患者；既往应用抗抑郁药过程中转为躁狂或出现混合发作的患者也不应使用。然而，若患者既往对抗抑郁药反应良好，临床医师也可考虑应用；当患者停抗抑郁药即出现抑郁复发时，也可继续使用。使用抗抑郁药时应严格观察有无转为躁狂迹象，一旦出现即刻停用。

综合目前国内相关治疗指南共识，不主张单独使用抗抑郁药治疗被学界认同。使用原则如下：

第一，抗抑郁药不适用于快速循环发作、混合发作或有严重躁狂发作病史的患者，除非初选治疗选择经反复调整而无效；

第二，急性期已经使用抗抑郁药，进入巩固维持期阶段建议逐步减量；

第三，双相Ⅰ型抑郁不能单用抗抑郁药，双相Ⅱ型抑郁建议慎用抗抑郁药；

第四，SSRIs（帕罗西汀除外）和安非他酮推荐作为首要选择抗抑郁药，与心境稳定药合并治疗急性期双相抑郁发作；

第五，文拉法辛和三环类等去甲肾上腺素选择性高的抗抑郁药，因存在更高的转为躁狂风险，通常不作推荐。

但有学者提出，在持续使用心境稳定药的基础上，在双相情感障碍抑郁发作中使用抗抑郁药有其必要性，理由包括以下方面。

第一，抑郁发作存在自杀的危险。抗抑郁药具有良好的抗抑郁作用，可以改善患者的抑郁情绪，降低自杀念头、企图和行为的风险。

第二，抗抑郁药是治疗抑郁发作的最初能够用的手段，疗效优于心境稳定药。

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