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一病因和发病机制（第1页）

“沈渔邨精神病学（第6版）（..）”！

第四节

路易体病

1961年冈崎（Okazaki）等首先对以路易体小体为病理特征的一组痴呆患者进行了详细描述，该类疾病曾分类为弥漫性路易体病（DiffuseLewybodydisease），皮质路易体病（CorticalLewybodydisease），老年痴呆路易体型（seniledementiaofLewybodytype），阿尔茨海默病路易体变异型（LewybodyvariantofAlzheimersdisease）等，后统一称为路易体痴呆（dementiawithLewybodies，DLB）。该病是以波动的认知功能障碍、鲜明生动的视幻觉以及帕金森综合征为主要临床表现，以路易小体（Lewybodies，LBs）为主要病理特征的神经系统变性疾病。在老年人群神经系统变性疾病中较常见，占痴呆患患者数的4%～30%，人口患病率为1%～5%，大脑病理解剖结果提示DLB的患病率仅次于阿尔茨海默病（AlzheimersDisease，AD）。

一、病因和发病机制

本病多为散发，虽然偶有家族性发病，但是并无明确的遗传倾向。其主要病理特征为在杏仁核、内嗅皮层、新皮层及脑干等部位广泛分布的路易小体及路易轴突（Lewyneurites，LNs）。该病理改变由α-突触核蛋白（α-synuclein，α-Syn）异常聚集并与异常代谢的脂质分子共同作用而形成。α-Syn是DLB的生物标记物，它可作为ATP酶的分子伴侣参与人类神经系统的突触囊泡运输过程，在神经元突触的重塑、神经元的分化及多巴胺的合成等过程中发挥重要作用，其异常聚集可由基因突变或氧化应激等因素引起。在SNCA基因突变的家族病例中，患者脑内可出现α-Syn过度表达并形成典型的DLB病理改变，且研究报道携带双倍SNCA基因的患者运动和认知功能恶化更明显，进一步证实α-Syn的代谢异常与DLB的发生发展密切相关。

与此同时，LBs或LNs病理改变常与β淀粉样斑块及神经原纤维缠结等AD样的病理改变共存，病理确诊的DLB患者中可有32%～89%存在AD样病理改变，因此对DLB的病因和发病机制需要更深入的研究。

二、临床表现

（一）进行性痴呆

痴呆逐渐进展，在早期表现出明显的视觉感知、注意力和执行功能障碍，而记忆功能障碍通常较轻，顺行性遗忘并不突出。

（二）波动性认知障碍

虽然所有痴呆患者的认知症状都可能有波动，但DLB的认知功能波动比较严重，一天至数天之内有多次意识模糊和清醒状态的交替，也可以在数分钟或数小时经历交替，少数患者的波动性表现为数周或数月内出现认知水平的改变。并可伴昼夜颠倒、觉醒和注意变化、发作性的胡言乱语等。

（三）鲜明生动的视幻觉

视幻觉是路易体痴呆最常见的精神症状，描述鲜明生动，多为昆虫等小动物，亦可为能描述细节的人物，伴有相应的情感反应。视幻觉同样具有波动性，可重复出现。约一半的患者在发病初期就可出现，并可持续到病程晚期。对诊断改变有重要的提示意义。

（四）帕金森综合征

自发的帕金森综合征是DLB的典型表现，发生率高于70%，通常为双侧起病，主要为面具脸、肌张力增高、动作减少和运动迟缓，较少出现静止性震颤。与认知障碍可同时或先后发生，两组症状在一年内相继出现具有诊断意义。

（五）其他症状

DLB患者常见REM期睡眠障碍，可出现在痴呆症状数年前。表现为在快眼动睡眠期间出现生动的梦境，可有复杂剧烈的肢体或躯干运动，如踢腿、摆臂，多导睡眠描记图显示睡眠期间肢体肌张力增高。其他临床表现还有反复跌倒、晕厥、自主神经功能障碍。

三、诊断与鉴别诊断

DLB确诊的依据是脑部的神经病理学诊断。

临床诊断主要根据2005年McKeith等路易体痴呆国际工作组会议制订的DLB诊断标准（表25-4）：很可能的DLB的诊断标准：“必需症状+至少两项核心症状”或“必需症状+至少一项核心症状+至少一项提示症状”；可能的DLB的诊断标准：“必需症状+至少一项核心症状+至少一项支持症状”。专科门诊使用DLB临床诊断标准的诊断敏感度为78%～83%，特异度为85%～95%。

需与以下疾病进行鉴别诊断：

（1）帕金森病痴呆（DementiaofParkinsonsdisease，PDD）：

PDD与DLB两者都有痴呆、锥体外系症状、精神症状、自主神经功能失调、REM睡眠期行为异常及对神经阻滞药物不良反应敏感等临床表现。但PDD以明显的锥体外系症状为早期表现，而DLB则在早期就存在突出的认知损害。临床上的主要区别就在于痴呆和运动症状的进展次序，因此临床诊断通常采用“一年原则”进行分类，认为锥体外系症状在痴呆症状出现前已存在超过一年，则应首先考虑诊断为PDD。此外，DLB的锥体外系症状多对称，静止性震颤少见，左旋多巴疗效较差，且注意障碍、精神症状及认知的波动性更明显。

（2）阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）：

两者均为隐袭起病、进行性加重，逐渐出现广泛的认知功能损害，因此DLB是最常被误诊为AD的痴呆亚型。视幻觉、注意力下降、视空间障碍和早期出现锥体外系症状有助于路易体痴呆的诊断，早期显著的情节记忆损害和显著的内侧颞叶萎缩（MRI）有助于AD的诊断。联合检测脑脊液α-Syn、Aβ1-42及tau蛋白（t-tau和p-tau181）可提高鉴别诊断的效能。

表25-4DLB诊断标准

（3）血管性痴呆（Vasculardementia，VaD）：

血管性痴呆患者有脑血管病史、相应部位的神经系统体征及关键认知部位受损的影像学证据，且痴呆和脑血管病之间有明确的因果关系或时间关系。其认知功能障碍常在梗死后3个月内突然恶化，或呈波动性、阶梯式进展。

（4）克雅病（Creutzfeldt-Jakobdisease，CJD）：

CJD患者认知功能障碍进展较DLB要快速，尚有小脑性共济失调、视觉丧失、肌肉萎缩及肌阵挛等症状，通常在发病的1年内死亡。典型脑电图为慢波背景上出现广泛约每秒1次的周期性三相复合波，影像学特征则是MRI的DWI序列显示大脑皮层、尾状核和（或）壳核异常高信号改变。脑脊液14-3-3蛋白阳性可确诊。

四、治疗

目前无有效治愈的药物，但可采用多种治疗模式或多个药理学治疗靶点对症治疗，以期延缓病程进展。治疗原则是改善认知缺陷、减轻精神行为症状、改善患者生活质量及延长寿命。

（1）认知及精神行为障碍治疗：

胆碱酯酶抑制剂对认知及精神行为障碍均可改善，可首选多奈哌齐。美金刚治疗DLB的临床资料较少，结果不一，临床有待进一步研究和验证。患者通常对神经阻滞剂的不良反应敏感，有约50%的患者在服用传统抗精神病药物后出现幻觉和运动症状加重。若患者精神行为症状十分严重，在与照料者协商后可选用非典型抗精神病如奎硫平及奥氮平等药物治疗，小剂量缓慢加药，密切观察体位性低血压、白细胞减少症等药物不良反应，慎防摔倒及病情恶化，精神症状减轻后应缓慢减至最小维持量或停用。部分患者可出现严重的焦虑或抑郁症状，可选用小剂量SSRI类或SNRI类抗抑郁药物改善症状。

（2）帕金森综合征的治疗：

常用小剂量左旋多巴单一疗法，缓慢加量至能缓解50%以上运动症状的维持剂量。如患者治疗期间出现认知损害明显加剧、意识紊乱、视幻觉、妄想或焦虑不安等症状，抗帕金森药物应逐步减量或停用，改用小剂量左旋多巴单一疗法。停药顺序如下：抗胆碱能药物、丙炔苯丙胺、金刚烷胺、多巴胺受体激动药、COMT抑制剂，最后是左旋多巴，停药过程需严格监控。

五、康复和预后

认知训练、物理治疗和有氧运动或有助于改善记忆和生活质量。患者发病后的生存年限较AD患者显著减少且抑郁共病率高。与具有相同认知分数的AD患者相比，锥体外系症状可导致DLB患者具有更严重的运动和功能损害，因此导致更为沉重的医疗护理及家庭负担，多数患者最终死于营养不良、肺部感染等并发症。

（宁玉萍）

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