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五三环和四环类抗抑郁药（第9页）

对于抗抑郁药单一治疗疗效不佳的患者，锂盐（lithium）是研究最充分的抗抑郁药的标准增效剂。由于锂盐的潜在毒性作用，需要进行实验室监测以及其他增效剂的应用，临床上使用锂盐增效治疗已经不那么流行。尽管如此，许多临床医生仍然使用锂盐作为增效剂，用于那些抗抑郁药单药治疗部分有效或无效的患者。

早期报道显示，对于TCAs单药治疗无效的患者，加用锂盐后72个小时内就会有临床改善。此后，至少进行了50项锂盐增效治疗的研究，大多数研究表明在一种抗抑郁药的基础上，加用锂盐会快速获益。然而，其中的许多报道显示最大获益持续时间不超过数周。此外，单相抑郁患者加用锂盐比抗抑郁药单一治疗更能有效预防复发。锂盐增效治疗在低剂量（600～1200mgd）与相对较低血浓度时即可见效。现有数据表明，在锂盐用做抗抑郁药的增效治疗时，血清锂水平在0.5～0.8mEqL范围内是有效浓度。

尽管大多数有关锂盐增效治疗的研究使用了TCAs，也有许多研究评价了锂盐对于SSRIs的增效作用。抑郁症患者如果有明显的精神运动性迟滞，明显的食欲减退和体重减轻以及较低的皮质醇血浓度时，更有可能对锂盐增效治疗有效。

（二）甲状腺素补充与抗抑郁药联用治疗

甲状腺素（thyroxine）对抗抑郁药的增效治疗也许是对难治性抑郁症的第二个研究最多的治疗策略。迄今为止，有超过30项关于甲状腺增效治疗用于难治性抑郁的研究。然而，甲状腺素补充治疗的疗效一致性比锂盐差，随着新的增效剂的出现，甲状腺增效治疗也逐渐被放弃。

直接比较试验普遍表明，甲状腺素增效至少与锂盐增效疗效相当。尽管大多数甲状腺素增效治疗的试验使用了TCAs，也有许多试验表明SSRIs补充甲状腺素是有效的。在STAR*D研究中，对其他两步治疗（西酞普兰单药治疗与安非他酮或丁螺环酮增效治疗）无效的患者，接受T3或锂盐增效治疗。T3增效西酞普兰治疗的患者中，大约25%达到缓解的水平，而在锂盐增效的患者中只有15%达到缓解。

尽管试验中不良反应不常见，但对于一些患者来讲，长期使用生理水平以上的甲状腺激素可能存在问题。对甲状腺素增效治疗有效的患者，具有的特征包括女性和有甲状腺异常的病史。越来越多的证据显示：轻度甲状腺异常（TSH轻微升高，T

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与T

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正常）的患者对抗抑郁药单药治疗有反应的可能性更小，但甲状腺素增效治疗可能有效。50岁以上的女性可能因为更容易出现甲状腺功能减退，同样看上去对甲状腺增效治疗的反应率高。

（三）兴奋剂样药物与抗抑郁药联用治疗

许多兴奋剂或兴奋剂样药物可作为有效的抗抑郁药的增效剂。早在20世纪30年代，安非他明（amphetamine）就已经用于抑郁症治疗。此外，多巴胺激动剂普拉克索（pramipexole），多巴胺再摄取阻滞剂安非他酮与非多巴胺促醒剂如莫达非尼（modafinil）已经显示出有希望成为抑郁治疗的增效剂。用兴奋剂作为抑郁治疗的增效剂常用于特殊人群，包括躯体疾病患者和老年患者。安非他明倾向用于针对有疲劳、失眠和认知困难的抑郁患者。哌甲酯与安非他明能抑制CYP2D6，增高联用的三环类药物血浓度。

尽管大多数安非他明增效研究都使用了TCAs，少数研究也显示安非他明与MAOs和SSRIs联用时有效，并且只是一些开放性研究证据。兴奋剂与MAOs之间的药代动力学方面的相互作用可能存在问题。SSRIs附加普拉克索的初步研究显示日剂量在1mg时（起始剂量更低）对难治性抑郁有作用。罗匹尼罗（ropinirole）用于难治性抑郁的附加治疗的研究也很活跃。此外，普拉克索和罗匹尼罗确定可以治疗不宁腿综合征，包括由于SSRIs使用后加重的不宁腿。

莫达非尼是FDA批准的用于治疗发作性睡病，阻塞性睡眠呼吸暂停，倒班工作睡眠障碍相关的过度嗜睡的一种非中枢兴奋剂。莫达非尼可能不会引起严重滥用且使用方便，使得它可以用作附加药物，治疗与兴奋剂相同的抑郁症靶症状如疲乏感与睡眠增多。几项研究表明，莫达非尼耐受性好，对那些SSRIs部分有效的抑郁患者有效。

安非他酮具有较弱的多巴胺再摄取阻滞的特性，但可能主要作为肾上腺素能药物发挥作用。它是目前治疗难治性抑郁的增效剂中的常用药物之一。安非他酮与SSRIs联用时，使用简便而且通常耐受性良好。STAR*D研究表明，西酞普兰单药治疗疗效不佳的患者，接受安非他酮增效治疗后，缓解率约为30%。

（四）抗抑郁药与抗精神病药联用治疗

尽管抗精神病药与抗抑郁药联用治疗精神病性抑郁已有很多年，但第二代抗精神病药可能更是有效治疗单相抑郁和双相抑郁的增效剂。第二代抗精神病药的药理学特性，包括它们的5-HT

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拮抗作用，使其具备了抗抑郁药的特性。此外，它们确定能缓解抑郁患者的一些症状，如睡眠、食欲与激越。

奥氮平是用于难治性抑郁增效治疗的研究最多的第二代抗精神病药物。尽管并非所有研究都显示加用增效剂后的疗效优于继续原抗抑郁药治疗，但日剂量10～20mg的奥氮平与氟西汀联用后，对于各类型抑郁包括难治性抑郁均有效。奥氮平和氟西汀合剂（Symbyax）作为第一个难治性抑郁的治疗药物，2007年获FDA批准。阿立哌唑除具有5-HT

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效应外，还具有多巴胺部分激动效应与5-HT

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激动效应，因此在抑郁症治疗方面令人感兴趣。在两项对照研究中，SSRI或文拉法辛附加阿立哌唑治疗比附加安慰剂更为有效。与其他药物相比，阿立哌唑相对而言很少发生体重增加，过度镇静或代谢方面的不良反应，使得它在抑郁患者治疗时具备一定优势。喹硫平是第一个获批单药治疗双相抑郁的抗精神病药，同时该药也显示对许多单相抑郁患者有效。其他药物包括齐拉西酮与利培酮，在一些开放性研究与对照研究中显示有效，但不像奥氮平、阿立哌唑与喹硫平进行了深入评价。

（五）性激素与抗抑郁药联用治疗

在雌激素缺乏的状态下，如绝经期妇女，抑郁症状出现的可能性增加。另外，雌激素具有抗抑郁药的某些特征，如单胺氧化酶抑制和5-HT阻断，并且是剂量与疗程特异性的。然而，补充雌激素对于抑郁症女患者来说，并非总是有效。一些研究发现，雌激素单独用于围绝经期抑郁时，无明显抗抑郁效应，但对产后患者有预防情感疾病复发的作用。

雌激素与抗抑郁药联用有时有效。有病例报道显示难治性抑郁患者口服避孕药，能增强抗抑郁药的疗效。0.1mg的雌二醇透皮贴剂显示能增强某些围绝经期女性对SSRIs的治疗反应。使用雌激素进行增效治疗时，必须要权衡雌激素增效治疗的潜在获益与长期非对抗性雌激素治疗（补充内源性雌激素而无孕激素）所带来的风险，以及雌激素在抑郁症治疗中的不明确疗效。总的来说，雌激素增效治疗最大疗效发生在围绝经期。

脱氢表雄酮（DHEA），既是雄激素也是雌激素的一种皮质类固醇前体，许多老年患者使用这种非处方药，据称能提高情绪、精力与性活力。少数对照试验表明，脱氢表雄酮在治疗抑郁症以及心境恶劣时可能有效。由于脱氢表雄酮（DHEA）潜存着促进性腺肿瘤的生长以及女子男性化效应，所以安全性受到质疑。

（六）其他抗抑郁药联用治疗

曲唑酮主要用作安眠药，用于治疗抑郁性失眠或突发性失眠。尽管一些小规模开放性研究表明使用曲唑酮对SSRIs有增效作用，但少有证据显示该药除了安眠效应以外的其他益处。米氮平具有抗组胺特性，可能使它成为某些患者的SSRIs增效剂。米氮平，像曲唑酮一样，可以治疗抑郁相关的失眠，可能有助于增强老年抑郁患者的食欲。在STAR*D研究中，对其他三种治疗无效的患者给予文拉法辛与米氮平联合治疗，与给予单胺氧化酶抑制剂反苯环丙胺治疗相比，抑郁症状改善更多，耐受性更好。尽管如此，米氮平与SNRIs联用组的总的有效率只有10%，和苯环丙胺组无统计学差异。

抗焦虑药丁螺环酮也用做SSRIs的增效剂，但是否有临床获益，研究结果也不一致。STAR*D研究发现，单用西酞普兰无效的患者中，大约30%的患者加用丁螺环酮后病情缓解，与加用安非他酮获得缓解的比例相同。目前已进行了许多β受体阻滞剂吲哚洛尔增效SSRIs的对照研究，大多数是阳性结果，但临床医生很少采用。

（王传跃董芳何凡）

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