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五三环和四环类抗抑郁药（第6页）

（四）阿戈美拉汀

1.药理与代谢

阿戈美拉汀（agomelatine）是第一个作用于褪黑素（melatonin，MT）受体的抗抑郁药。研究显示抑郁症的严重程度与节律紊乱程度呈显著相关。人体节律系统调节中枢位于视交叉上核，在此有褪黑素受体MT

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、MT

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和5-HT受体等，光刺激抑制褪黑素的分泌，并抑制MT

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和MT

2

受体，从而产生节律。阿戈美拉汀可能通过激动MT

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和MT

2

受体使生物节律获得同步化，从而达到抗抑郁的效果。同时，阿戈美拉汀也是5-HT

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受体拮抗剂，它与5-HT

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受体结合部位主要集中在大脑的杏仁核、海马和前额叶皮质。5-HT

2C

受体激活后在一些脑区可以抑制NE和DA释放，阿戈美拉汀能够阻断这种抑制效应，增加NE和DA在前额叶的浓度，从而发挥抗抑郁作用。阿戈美拉汀对单胺再摄取无明显影响，对α、β肾上腺素受体、组胺受体、胆碱能受体、多巴胺受体以及苯二氮

类受体无明显亲和力。

阿戈美拉汀口服后吸收迅速且良好（≥80%），绝对生物利用度低（口服治疗剂量

阿戈美拉汀禁止与强效CYP1A2抑制剂联合使用。氟伏沙明是强效CYP1A2和中度CYP2C9抑制剂，明显抑制阿戈美拉汀代谢，使其暴露量增高60倍。

2.临床应用与不良反应

阿戈美拉汀为25mg片剂。推荐剂量为25mg，每日一次，睡前口服。如果治疗两周后症状没有改善，可以增加至50mg，每日一次，睡前服用。研究显示，阿戈美拉汀25mgd是治疗的最佳试验剂量，治愈率和有效率均优于安慰剂、与文拉法辛相似，抗抑郁起效时间在2周以内，比帕罗西汀起效更快，抗焦虑作用与帕罗西汀相当。此外，与其他抗抑郁药物不同的是，阿戈美拉汀有改善睡眠和调整生物节律作用，治疗1周后患者主观感觉入睡时间和睡眠治疗有明显改善。阿戈美拉汀使非快速眼动期睡眠改善，且要早于汉密尔顿量表总分的改善，表明该药有通过改善睡眠结构发挥抗抑郁的作用。

阿戈美拉汀最常见不良反应为恶心和头晕，通常为轻中度，多为一过性，不会导致治疗中止。常见不良反应包括：头疼、头晕、困倦、失眠、恶心、腹泻、便秘、上腹部疼痛、多汗、背痛、疲劳、焦虑等；不常见不良反应包括感觉异常、视物模糊、湿疹等。对体重、血压影响不明显。

与目前常用抗抑郁药物相比，阿戈美拉汀对性功能影响小。阿戈美拉汀治疗后转氨酶升高常见，发生率高于安慰剂。轻、中度肝损害患者服用25mg阿戈美拉汀的暴露量分别升高70倍和140倍。因此，阿戈美拉汀禁用于肝功能损害患者、乙肝病毒携带者患者、丙肝病毒携带者患者。所有患者使用阿戈美拉汀治疗前均应检测肝功能，治疗第6周、12周、24周应常规检测，此后有临床迹象时检测。阿戈美拉汀没有明显的停药反应。

（五）瑞波西汀

1.药理与代谢

瑞波西汀（reboxetine）于1997年首先在英国上市，是第一个完全意义上选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（selectivenoradrenalinereuptakeinhibitors，NRIs）。瑞波西汀通过抑制神经元突触前膜NE再摄取来增强中枢神经系统NE功能而发挥抗抑郁作用，对5-HT无影响或影响较小。该药有较弱的抗胆碱能活性，对大脑中的其他受体几乎没有亲和力。

瑞波西汀口服后吸收迅速，2个小时达峰浓度，进食后服用峰浓度延迟2～3个小时，半衰期为13个小时左右，血浆蛋白结合率约为97%，生物利用度为94%。瑞波西汀是CYP2D6和CYP3A4抑制剂，但因其血药浓度极低，故发生药物相互作用的可能性小。瑞波西汀主要经CYP3A4代谢，能降低CYP3A4活性的药物可能增加其血药浓度。

2.临床应用与不良反应

剂型为4mg片剂。用于治疗成人抑郁症。SSRIs治疗无效者可选用，尤其适用于SSRIs治疗无效的焦虑症状的缓解。用药每次4mg，一日2次，2～3周逐渐起效。用药3～4周后视需要可增加至每次4mg，一日3次。关于瑞波西汀治疗抑郁症的疗效，5项meta分析给出两种截然不同的结果：2项认为瑞波西汀治疗急性期抑郁症患者有效且耐受性良好；3项认为瑞波西汀疗效和耐受性差。

除了抑郁症的治疗以外，瑞波西汀治疗多动注意缺陷障碍、惊恐发作、物质依赖、发作性睡病有效，2007年被美国睡眠医学会推荐用于发作性睡病所致猝倒的治疗。另外，瑞波西汀用于附加治疗精神分裂症患者，可减少第二代抗精神病药所致的体重增加。

瑞波西汀十分常见的不良反应包括入睡困难、口干、便秘、多汗；常见不良反应包括头痛、眩晕、心率加快、心悸、直立性低血压、视物模糊、厌食、恶心、排尿困难或尿潴留、尿路感染、性功能障碍、寒战。多数不良反应轻微，通常在前几周治疗后消失。

瑞波西汀可增加NE能，增加中枢警醒性，延长快动眼睡眠潜伏期，减少快动眼睡眠，改变睡眠结构。同时因其无镇静作用，不损害认知功能。临床单用瑞波西汀时未见高血压报道，反而可见低血压报道，故瑞波西汀合并使用降压药物时须谨慎。瑞波西汀可加重前列腺肥大患者的尿等待或尿潴留，故不建议用于前列腺增生患者。瑞波西汀可能影响阴茎充血和勃起。瑞波西汀可能导致心率增加，但校正增加的心率后，对QT间期和其他心电图参数没有意义的影响。

五、三环和四环类抗抑郁药

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