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六常见精神障碍的分子遗传学研究进展（第3页）

另外一个经常被用于分析双生子资料的方法是多元回归分析，DeFries-Fulker回归。这一方法的基本思想是双生子先证者与其未患病同胞有不同的遗传度，而正常同胞的分数平均值更倾向于回归至正常人群的平均值。这一方法通常运用在拥有极值的表型中。协方差，例如性别年龄等因素，可以很简单地纳入到回归方程中，对于这一方法的扩展即是运用二变量的回归，由此可以计算遗传在两个表型之间的作用。

三、分子遗传学研究

精神障碍的研究者往往利用遗传分析的手段对疾病诊断体系中的精神疾病的病因进行挖掘，进而为该疾病诊断体系的合理性提供科学依据和修订的建议。这类研究模式归根于大部分精神障碍迄今为止还没有清楚的生物学病因。在不同人群中进行候选基因的检测后，已经发现一些基因位点与不同精神障碍的关联，如精神分裂症断裂基因1（disruptedinschizophrenia1，

DISC1

）与精神分裂症的关联，脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，

BDNF

）基因与双相情感障碍的关联，多巴胺受体基因（dopaminereceptorD4，

DRD4

）和

DRD5

与注意力缺陷多动障碍之间的关联等。尽管如此，这一些已经取得的发现尚不能从根本上揭示精神疾病的病因。近些年来一些学者认为这些在现有诊断标准中的单个疾病其内部症候群的病理生理机制可能有着显著差异，也即所谓的临床异质性，因此以目前诊断标准下的疾病作为表型的分子遗传学研究效能仍然较为低下且难以重复。

（一）候选基因研究

既往的双生子以及寄养子的研究发现不同的精神障碍有着不同的遗传度，重型抑郁和广泛性焦虑的遗传度大约为40%；注意缺陷多动障碍（attention-deficithyperactivitydisorder，ADHD）、双相情感障碍以及精神分裂症的遗传度为60%～90%。这些遗传度的发现使得不少学者认为精神障碍的遗传风险可能仅由为数不多的一些基因来决定，而这也是大量候选基因研究的主要理论基础。在过去数十年的关于精神障碍的候选基因研究中，只有小部分结果可以得到验证。在主要的几种精神障碍中，以精神分裂症的候选基因研究数量居多，主要以高加索白人发现为主。而在一些可以被反复验证的基因位点中，部分基因位点与两种或者两种以上的精神障碍相关，提示在精神障碍的发病机制中可能存在基因多能效应（pleiotrophy），而这些疾病间共同的风险基因位点以及这些基因富集的生物学通路可能是这些不同疾病间相似的症状学的生物学基础，如以5-羟色胺转运体（5-hydroxytryptaminetransporter，

5-HTT

；也称

SLC6A4

）基因启动子连锁多态区（linkagepolymorphismregion，LPR）、5-羟色胺受体1A（5-hydroxytryptaminereceptor1A，

HTR1A

）基因C1019G多态性、色氨酸羟化酶（tryptophanhydroxylase1，

TPH1

）基因218AC多态性为主的5-羟色胺系统；以多巴胺转运体（dopaminetransporter1，

DAT1

）基因、

DRD4

基因，以及儿茶酚邻位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，

COMT

）基因Val158Met为主的多巴胺系统；以血管紧张素转换酶（angiotensin-convertingenzyme，

ACE

）基因InsDel多态性、载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）基因ε234多态性、亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10-methylenetetrahydrofolatereductase，

MTHFR

）基因C677T和A1298C多态性为主的囊泡转运系统；D-氨基酸氧化酶激活因子（D-aminoacidoxidaseactivator，

DAOA

）基因为主的谷氨酰胺系统以及以脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）为主的神经营养因子等。位于5-羟色胺转运体系统中

5-HTT

LPR基因的多态性主要调控转录系统，其中

s

等位基因与

l

等位基因相比可降低基因转录效能，降低5-羟色胺的再摄取和表达，使得突触间的5-羟色胺水平增加；多项研究提示

5-HTT

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