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五精神疾病相关基因的功能研究（第8页）

通路分析是利用全基因组中单个SNP与复杂疾病关联程度计算出对应基因与疾病的关联性，将全基因组基因注释到生物学通路中后，采用不同的数学模型计算每条通路与疾病关联性。中国科学院昆明动物研究团队等利用遗传关联信息网（GeneticAssociationInformationNetwork，GAIN）的精神分裂症GWAS数据进行通路分析，发现谷氨酸代谢通路、转化生长因子-β（transforminggrowthfactorβ，TGF-β）信号通路、肿瘤坏死因子受体通路、雌雄激素代谢通路。

随着全基因组研究的深入和数据积累，目前利用GWAS数据检验不同疾病之间的遗传机制的共性成为常见的研究手段，主要可以分为SNP水平和多位点水平。在SNP水平，主要通过寻找与多个疾病或性状显著关联的SNP。中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室利用欧洲多个样本的精神分裂症GWAS数据进行Meta分析，发现

SLC39A8

基因上多个风险SNP，进一步研究发现风险SNPrs13107325与多种疾病和性状显著关联，如高血压、肥胖、体重指数（bodymassindex，BMI）、能量摄取等。在多位点水平，在全基因组水平选取一组与疾病或性状相关的风险SNP，从而计算疾病或性状之间的遗传关联，目前常用的方法有连锁不平衡系数回归（LDscoreregression）、多基因遗传风险分析（polygenicriskscore，PRS）。Hill等利用连锁不平衡系数回归方法，对精神障碍、儿童和老年认知、受教育程度的GWAS数据进行分析，结果发现精神分裂症与老年认知存在着遗传关联（rg=-0.231，

P

=3.81e-12），而与儿童时期认知（rg=-0.044，

P

=0.443）、受教育程度（rg=0.06，

P

=0.093）并无遗传关联。该结果提示，对年龄相关的认知功能衰退具有保护作用的遗传变异与精神分裂症存在显著地遗传关联，也为达尔文学说负性选择（negativeselection）没有筛选掉精神分裂症风险SNP提供了线索。

拷贝数变异（CNV）研究也是近年来基因组学研究热点，22q11.21是目前最为熟知的精神分裂症相关拷贝数变异，它代表22号染色体长臂上1.5～3Mb缺失，22q11.21缺失在精神分裂症患者的患病率为0.3%，该区域基因大多数在脑中表达，其中儿茶酚氧位甲基转移酶（

COMT

）、脯氨酸脱氢酶（

PRODH

）、锌指蛋白（zincfingerDHHC-typecontaining8，

ZDHHC8

）和

DGCR8

基因功能受损或者缺失，会造成分子细胞功能改变，神经环路损害，神经系统变化，最终会造成行为和认知功能的异常。

DNA甲基化是表观遗传学修饰的主要机制之一，近年来许多研究者根据表观遗传修饰假说研究精神分裂症的甲基化修饰情况。2016年，Jaffe等选取335名正常对照和191例精神分裂症患者尸脑的前额叶皮层组织进行全基因组甲基化研究，结果发现精神分裂症GWAS发现的风险SNP中，大约有14会影响大脑发育时期的甲基化修饰程度。研究表明，表观调控机制尤其是甲基化修饰在精神分裂症发病机制中起到重要作用。

（二）抑郁症的遗传学研究进展

抑郁症又称抑郁障碍，是心境障碍的主要类型，临床上主要表现为情绪低落、思维迟缓、意志活动减退、认知功能损害等。抑郁症所致疾病负担沉重，占全球疾病伤残调整生命年（disability-adjustedlifeyear，DALYs）的42.5%，是导致非致命性疾病残疾的主要原因。

Kohli等采用GWAS发现脑源性神经营养因子（

BDNF

）基因rs1545843多态性位点在欧洲和非裔美国人群样本中均与抑郁症显著关联，且风险等位基因A携带者脑内海马体积显著下降。2015年中国牛津弗吉尼亚州立大学遗传流行病学实验研究（China，OxfordandVirginiaCommonwealthUniversityExperimentalResearchonGeneticEpidemiology，CONVERGE）发表了一项重型抑郁症的研究中，研究者通过对环境因素的筛查严格控制了临床表型的异质性，发现去乙酰化酶（sirtuin1，SIRT1）及无机焦磷酸化酶无机焦磷酸酶（phospholysinephosphohistidineinorganicpyrophosphatephosphatase，LHPP）多态性与重型抑郁症关联，并得到初步重复。SIRT1参与编码去乙酰化酶（sirtuins），主要功能包括促进轴突伸长、神经突发生和树突分支、调控突触可塑性、参与记忆形成等。连锁分析发现

LHPP

与5-羟色胺1A受体（

HTR1A

）基因的交互作用与抑郁症关联。该研究也进一步验证了之前Neff等利用连锁分析策略和测序技术在犹他人群中发现

LHPP

多态性位点与抑郁症关联的结论。

2015年人格遗传联盟（GeneticsofPersonalityConsortium）对27个队列63000名被试进行人格维度GWAS分析，发现膜相关鸟苷酸反转激酶1（membrane-associatedguanylatekinase1，

MAGI1

）基因存在一个GWAS水平显著关联位点，该基因曾被报道与双相情感障碍和精神分裂症关联；进一步采用多基因风险评分（PRS）方法，在独立GWAS样本中验证，发现神经质相关的风险基因型可以显著地预测重度抑郁。

至今文献重复性相对较好的抑郁症易感基因有：色氨酸羟化酶-2（tryptophanhydroxylase2，

TPH2

）、5羟色胺转运体（solutecarrierfamily6，member4，

SLC6A4

）、

COMT

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