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二病因与发病机制（第2页）

等位基因似乎具有保护效益，携带此基因可减少患病风险，使发病年龄延迟。APOE等位基因型为

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的患病风险最高，至少增加8倍。

2.老年斑

老年斑为神经元炎症后的球形缠结，其中包含退化的轴突和树突，伴有星形细胞和小胶质细胞增生，此外还含有多种蛋白酶。老年斑的主要成分是β淀粉样蛋白（Aβ），它是β淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）的一个片断。APP为跨膜蛋白，由21号染色体的

APP

基因编码，其羧基端位于细胞内，氨基端位于细胞外。正常的APP代谢的酶切位点在Aβ的中央被α分泌酶切断，故不产生Aβ。异常代谢是先由β分泌酶在氨基端的第671个氨基酸位点后将APP切断，产生一条可溶性β-APP和一条包含全部Aβ的羧基端片段；后者再经γ分泌酶切断，释出99个氨基酸的羧基端片段和具有神经毒性的Aβ。Aβ为异质多肽，其中含42和40个氨基酸的Aβ多肽毒性最大（Aβ-42和Aβ-40），Aβ42是老年斑的主要成分，Aβ40主要见于AD的血管性病损。Aβ的神经毒性作用是通过自由基、刺激细胞死亡程序或刺激胶质细胞产生肿瘤坏死因子等炎性物质而使神经元死亡的。

3.神经原纤维缠结

神经原纤维缠结是皮质和边缘系统神经元内的不溶性蛋白质沉积。在电子显微镜下，构成缠结的蛋白质为双股螺旋丝，主要成分是过度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白的分子量为5万～6万，是一种微管结合蛋白。编码该蛋白的基因位于17号染色体的长臂。tau蛋白对维持神经元轴突中微管的稳定起重要作用，而微管与神经元内的物质转运有关。tau蛋白氨基酸序列的重要特征是C末端三个或四个重复序列，这些系列组成微管结合位点。tau蛋白过度磷酸化后，其与微管的结合功能受到影响，参与形成神经原纤维缠结。现在对tau蛋白的磷酸化机制尚不明确。蛋白激酶和谷氨酸能神经元的活性异常可能与tau蛋白的过度磷酸化有关。

4.氧化应激

氧化应激学说是AD的发病机制之一。蛋白质糖残基增多称为糖化，蛋白质糖化会增加细胞的氧化应激压力。老年斑和神经原纤维缠结的主要成分Aβ和tau蛋白是过度糖化的蛋白质。AD的易感皮质区的神经元DNA受损明显，反映氧化应激水平的8-羟基鸟嘌呤浓度升高。在AD的脑细胞中，能量代谢过程中的酶的活性严重减少，例如，丙酮酸脱氢酶、α-酮酸脱氢酶等。这些酶的活性严重不足可能是由于编码这些酶的DNA受到了氧化性损害所致。

5.神经递质

AD的胆碱能神经系统有特异性的神经递质缺陷。AD患者的皮质和海马的胆碱乙酰基转移酶（ChAT）减少，胆碱能神经元合成和释放乙酰胆碱明显减少。ACh减少不仅与痴呆的认知症状密切相关，而且也与患者的生物节律改变和谵妄有关。人脑中谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，谷氨酸激活亲离子受体，引起钙离子和钠离子内流。亲离子的谷氨酸受体过度激活在AD的发病中起重要作用。人脑中主要的抑制性神经递质是γ氨基丁酸（GABA），在AD等神经退化性疾病中，谷氨酸脱羧酶水平下降，GABA结合位点减少。不过，目前对GABA系统在AD的发病中的作用还知之甚少。去甲肾上腺素和5-羟色胺是脑中主要的单胺能神经递质。AD患者脑中去甲肾上腺素总量和再摄取量都有减少，合成去甲肾上腺素的酪氨酸羟化酶减少，脑干的蓝斑中神经元脱失。蓝斑神经元受损程度及去甲肾上腺素减少的程度与认知功能减退的程度无关，与AD的情感症状有关。AD患者的缝际核中的神经元有脱失，皮质和脑脊液中5-羟色胺及其代谢产物浓度有降低，5-羟色胺的改变可能与AD的非认知性精神症状如抑郁、攻击行为等有关。

目前较为公认的是淀粉样蛋白级联学说和tau蛋白异常学说。近年来有学者认为淀粉样蛋白级联学说过于简单，不能阐明AD病理进展，而提出新的理论，包括“双通道假说”和“宿主反应假说”，前者认为共同的上游分子事件损害导致Aβ升高和tau过度磷酸化，后者认为年龄相关等病因学因素导致多种AD相关的宿主反应。炎症、氧化应激反应、激素变化等可调节Aβ和tau蛋白代谢的作用机制，导致神经元退化，这些机制还有待阐明。

三、临床表现

AD通常是隐袭起病，病程为持续进行性进展。临床表现可分为认知功能缺损症状和非认知缺损的精神神经症状，两者都将导致社会生活功能减退。

（一）认知功能缺损症状

痴呆的认知功能损害通常包括记忆障碍、失认、失用和失语及由于这些认知功能损害导致的执行功能障碍。

1.记忆减退

记忆障碍是诊断的必备条件。痴呆患者的记忆损害有以下特点：新近学习的知识很难回忆；事件记忆容易受损，比远记忆更容易受损；近记忆减退常为首发症状。

2.语言障碍

早期患者尽管有明显的记忆障碍，但一般性的社交语言能力相对保持。深入交谈后就会发现患者的语言功能损害，主要表现为语言内容空洞、重复和赘述。语言损害可分为三个方面，即找词（wordfinding）能力、造句和论说（discourse）能力减退。命名测验可以反映找词能力。患者可能以物品的用途指代名字，例如用“写字的东西”代替“笔”。语言词汇在语句中的相互关系及排列次序与句法知识有关。句法知识一般不容易受损，如有损害说明痴呆程度较重。当痴呆程度较轻时，可能会发现患者的语言和写作的文句比较简单。论说能力指将要说的句子进行有机地组合。痴呆患者论说能力的损害通常比较明显，他们可能过多地使用代词，而且指代关系不明确，交谈时语言重复较多。除了上述表达性语言损害外，患者通常还有对语言的理解困难，包括词汇、语句的理解，统称皮质性失语症（aphasia）。

3.失认症

指在大脑皮质水平难以识别或辨别各种感官的刺激，这种识别困难不是由于外周感觉器官的损害如视力减退所致。失认症（agnosia）可分为视觉失认、听觉失认和体感觉失认。这三种失认又可分别表现出多种症状。视觉失认可表现为对物体或人物形象、颜色、距离、空间环境等的失认。视觉失认极容易造成空间定向障碍，当视觉失认程度较轻时，患者容易在陌生的环境迷失方向，程度较重时，在熟悉的地方也会迷路。有视觉失认的患者阅读困难，不能通过视觉来辨别物品，严重时不能辨别亲友甚至自己的形象，患者最终成为“精神盲（mindblind）”。听觉失认表现为对声音的定向反应和心理感应消失或减退，患者不能识别周围环境声音的意义，对语音、语调及语言的意义难以理解。体感觉失认主要指触觉失认。体感觉失认的患者难以辨别躯体上的感觉刺激，对身体上的刺激不能分析其强度、性质等。严重时患者不能辨别手中的物品，最终不知如何穿衣、洗脸、梳头等。

4.失用症

指感觉、肌力和协调性运动正常，但不能进行有目的性的活动，可分为观念性失用症（ideationalapraxia）、观念运动性失用症（ideomotorapraxia）和运动性失用症（motorapraxia）。观念性失用症指患者不能执行指令，当要求患者完成某一动作时，他可能什么也不做或做出完全不相干的动作，可有模仿动作。观念运动性失用的特点是不能模仿一个动作如挥手、敬礼等，与顶叶和额叶皮质间的联络障碍有关。运动性失用指不能把指令转化为有目的性的动作，但患者能清楚地理解并描述命令的内容。请患者作一些简单的动作如挥手、敬礼、梳头等可以比较容易地发现运动性失用。大部分轻中度痴呆可完成简单的和熟悉的动作；随着病情进展，运动性失用逐渐影响患者的吃饭、穿衣及其他生活自理能力。

5.执行功能障碍

执行功能（executivefunction）指多种认知活动不能协调有序的进行，与额叶及有关的皮质和皮质下通路功能障碍有关。执行功能包括动机，抽象思维，复杂行为的组织、计划和管理能力等高级认知功能。执行功能障碍表现为日常工作、学习和生活能力下降。分析事物的异同，连续减法，词汇流畅性测验，连线测验等神经心理测验可反映执行功能的受损情况。

（二）精神行为症状

痴呆的精神行为症状常见于疾病的中晚期。患者早期的焦虑、抑郁等症状，多半不太愿意暴露。当病情发展至基本生活完全不能自理、大小便失禁时，精神行为症状会逐渐平息和消退。明显的精神行为症状提示痴呆程度较重或病情进展较快。痴呆的精神行为症状多种多样，包括失眠、焦虑、抑郁、幻觉、妄想等，大致可归纳为神经症性、精神病性、人格改变、焦虑抑郁、谵妄等症状群。

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