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第二节 依赖抗凝血酶Ⅲ的抗凝剂（第1页）

“连续性肾脏替代治疗（..）”！

第二节

依赖抗凝血酶Ⅲ的抗凝剂

一、肝素

肝素仍是目前全球CRRT最为常用的抗凝剂，其通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性而抑制凝血酶（Ⅱa因子）和Ⅹa因子。它是一种分子量介于5k～30kD的长链糖胺聚糖，其中较大的片段主要是抑制Ⅱa因子的活性，表现为活化部分凝血活酶时间（APTT）的延长，而较小的片段主要抑制Ⅹa因子活性。因为体内肝素小片段的清除较大片段缓慢，所以会表现出在APTT值正常时肝素持续的抗凝活性，在这种情况下增加肝素剂量延长APTT便会增加患者的出血风险。肝素不被透析或血液滤过清除，主要在肝脏代谢，代谢产物由肾脏排出，其半衰期约为90分钟，但在肾功能不全的患者半衰期可延长至3小时。各地CRRT治疗中肝素用量的报道差异很大，通常将1000～10000U的肝素加入1～2L的生理盐水作为预冲溶液灌满体外循环回路，开始治疗前放掉预充溶液，给予30Ukg的首剂，治疗过程中从循环的动脉端给予5～10U（kg·h）的维持剂量。肝素抗凝效果的监测可采用活化凝血时间（ACT）和APTT，但ACT结果易受干扰，需定期进行质控，且与患者的凝血因子、血小板和血细胞比容等因素有关。APTT是反映肝素抗凝效果及安全性的一个可靠指标，通常认为将体内APTT值维持在34～45秒或者正常值的1.5～2倍能够取得较好的抗凝效果且减少出血的发生。

虽然肝素具有价格低廉、使用方便、易于监测抗凝效果及可被鱼精蛋白中和等多项优势，但仍存在药代动力学复杂并个体差异大、全身抗凝增加的出血风险、肝素相关血小板减少症（HIT）及当患者体内抗凝血酶Ⅲ水平低下时产生肝素抵抗等缺点。有研究发现在CRRT治疗过程中使用肝素抗凝，APTT每延长10秒可导致颅内出血及腹膜后出血的发生率增加50%。除此之外，笔者总结了既往研究使用多种不同方式肝素抗凝的患者出血并发症的发生率可达10%～50%，因出血的死亡率高达15%。

二、低分子量肝素

低分子量肝素为普通肝素的解聚产物，分子量在5kD左右，由于分子量小，不能同时与抗凝血酶Ⅲ和凝血酶结合，主要通过抑制Ⅹa因子活性而发挥抗凝作用，降低了出血风险，但只能被鱼精蛋白部分中和。它与普通肝素相比对血小板的功能影响较小，HIT的发生率较低，但在HIT患者中仍禁止使用，同时因为和血浆蛋白的结合率低，因而具有更加稳定的药代动力学和抗凝反应。低分子量肝素主要通过肾脏清除，平均半衰期约为2.5～6小时，在肾衰竭患者中其半衰期明显延长，它不被透析或血液滤过清除，但McMahonLP等报道高通量膜比低通量膜需要更多的依诺肝素。

目前临床上常用的低分子量肝素包括达替肝素、依诺肝素和那屈肝素等，它们在分子大小、半衰期和生物活性方面均有较大差别，因此在CRRT中需要根据不同的药物种类来给予最适的治疗剂量。有关低分子量肝素在CRRT中应用的对照试验或采用固定剂量抗凝或根据体内的抗Ⅹa水平来调整，但在长时间使用的情况下，通过监测抗Ⅹa因子水平，将其控制在0.25～0.35Uml之间更为安全。JeffreyRF等报道当抗Ⅹa因子水平在0.45～0.8Uml之间时有更多的出血并发症。但体内的抗Ⅹa水平和循环寿命之间的相关性并未得出一致结论。三个小样本的临床随机对照试验提示固定剂量的低分子量肝素较普通肝素在延长循环寿命方面同样有效，但并不优于普通肝素。而JoannidisM等报道依诺肝素与普通肝素相比表现出与抗Ⅹa因子水平相关的循环寿命的延长，且有更少的出血。因此，与普通肝素相比，低分子肝素在抗凝的有效性及安全性上并没有显示出独特的优势，而且存在抗凝效果不易监测及价格昂贵等问题，限制了其在临床的进一步应用。

三、类肝素

达那肝素是一种由84%硫酸乙酰肝素、12%硫酸皮肤素和4%硫酸软骨素所构成的糖胺聚糖的混合物，分子量为5.5kD，它同样通过与抗凝血酶Ⅲ结合而发挥抗凝作用，主要表现为抑制Ⅹa因子活性。达那肝素对血小板的影响微弱，可用于HIT患者的抗凝治疗，但在约5%～10%的HIT患者中会出现达那肝素与HIT抗体的交叉反应，因此在将达那肝素用于HIT患者前，需进行实验室检测以排除交叉反应。达那肝素的半衰期长，约为24小时，主要通过肾脏清除，在肾衰竭患者中其半衰期可延长至48小时，它不能被透析清除且没有简单的拮抗剂，因此在长时间使用下需要监测抗Ⅹa水平以防止出血的发生。一个纳入13例样本的观察性研究提示达那肝素在CRRT中使用时伴有较高的出血发生率（46%），尽管患者体内的平均抗Ⅹa因子水平较低［（0.4±0.2）Uml］。当出血发生时，因缺乏简单有效的拮抗剂，可采用新鲜冰冻血浆或Ⅶa的对症支持治疗。达那肝素在CRRT中使用时，推荐给予750～2500U的首剂，之后以1～2U（kg·h）的维持剂量使抗Ⅹa因子水平控制在0.25～0.35Uml。

四、戊多糖

磺达肝素为戊多糖的甲氧基衍生物，分子量为1.728kD，它通过与抗凝血酶Ⅲ结合而仅表现出抗Ⅹa因子活性，对ACT和APTT值无影响，需监测患者的抗Ⅹa水平。磺达肝素的半衰期为17小时，主要通过肾脏清除，无特定的拮抗剂，但重组Ⅶa可逆转其效应。它不与HIT抗体产生交叉反应，有望用作HIT患者的抗凝治疗，但其在CRRT中应用的经验有限。

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