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六常见精神障碍的分子遗传学研究进展（第1页）

“沈渔邨精神病学（第6版）（..）”！

第四节

精神疾病的遗传学

一、遗传基础

（一）DNA和基因

1.脱氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid，DNA）

脱氧核糖核酸又称去氧核糖核酸。DNA是由脱氧核糖核苷酸组成的长链状结构。脱氧核糖核苷酸由核苷和磷酸组成，而核苷是由脱氧核糖和四种碱基（adenine，腺嘌呤A；guanine，鸟嘌呤G；cytosine，胞嘧啶C和thymine，胸腺嘧啶T）形成。脱氧核糖核苷酸按照特定的排列顺序，通过3，5-磷酸二酯键依次头尾相连，以线形单链多聚体为一级结构。两条单链按照碱基互补配对原则（A与T配对，C与G配对）形成反向平行的双螺旋二级结构（图2-7）。DNA主要以染色质（chromatin）的形式储存在细胞核中（3.3×10

9

碱基对），另有少量DNA遗传信息储存在线粒体中（16569碱基对）。

图2-7DNA双螺旋结构及碱基互补配对图示

DNA通过形成十分致密的染色质结构将大量的遗传信息组装到细胞核中。首先，146bp的DNA分子超螺旋缠绕组蛋白八聚体1.75周，组蛋白H1在核心颗粒外再结合20bpDNA构成核小体结构，两个相邻核小体之间以60bp左右DNA相连。核小体为染色质的基本结构单元，通过进一步压缩折叠约8400倍后最终组装成染色质的结构。染色质上存在着丝粒（centromere）的结构，如果着丝粒不在染色体的中央，则可区分为长臂（q）和短臂（p）。在染色体末端有保护作用的端粒（telomeres）结构，是由一小段DNA和端粒结合蛋白组成的蛋白复合体，保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。

2.基因（gene）

基因是具有遗传效应的DNA片段，为控制生物性状的基本遗传单位，基因中储存着丰富的遗传信息。根据目前的研究人类基因组共有基因约3万个。基因具有三大特点：①能够自我复制，是生物繁衍保持物种稳定的基础；②基因能够通过遗传信息的表达决定性状；③基因能够发生突变，进而导致个体死亡、遗传病或者物种进化。基因的结构包括编码区（外显子与内含子），前导区（5非编码区），尾部区（3非编码区）及调控区（启动子和增强子等）（图2-8）。其中，外显子（exon）是一个基因表达为多肽链的部分，内含子（intron）转录后会被剪切掉。

图2-8基因结构图示

（二）DNA的复制

DNA复制是一个半保留复制的过程，在细胞分裂的间期（S期）完成，包括三个步骤：复制的引发、DNA链的延伸和复制的终止。

1.引发阶段

在引发阶段，DNA分子利用细胞提供的能量，在解旋酶的作用下将复制起点的双链解开，通过转录激活合成RNA引物，DNA聚合酶将第一个脱氧核苷酸加到引物RNA的3-OH末端，进而引发DNA的复制。之所以用RNA引物来引发DNA复制是因为，DNA复制开始处的几个核苷酸最容易出现差错，即使RNA引物出现差错最后也要被DNA聚合酶Ⅰ切除，提高了DNA复制的准确性。

2.延伸阶段

DNA复制引发后，即以解开的每一段母链为模板，以dNTP（dATP、dCTP、dGTP和dTTP）为原料，按照碱基互补配对原则，在DNA聚合酶的催化作用下，各自合成与母链互补的子链。在新合成的子链不断地延伸的同时，每条子链与其作为模板的母链盘绕成双螺旋结构，进而各形成一条新的DNA双螺旋分子。在这个过程中有两种机制可以防止因出现拓扑学问题而停止，一种是DNA解链而产生正超螺旋可以被原来存在的负超螺旋所中和；另外一种是DNA拓扑异构酶的协调作用，即DNA拓扑异构酶Ⅰ打开一条链，使正超螺旋状态转变成松弛状态，而DNA拓扑异构酶Ⅱ（旋转酶）则在DNA解链前方不停地将负超螺旋引入双链DNA。

3.终止阶段

DNA复制为双向复制，即以复制起始点为中心，分别向两个方向进行复制。DNA上存在着复制终止位点，DNA复制将在这些位点处终止，并不一定等全部DNA合成完毕。一个DNA分子通过半保留的方式完成复制，并保证了遗传信息的完整性和准确性。在复制结束后，新合成的DNA分子通过细胞分裂分配到两个子细胞中去，并进一步将遗传信息从亲代传递到子代。

（三）基因的表达

基因表达（geneexpression）是指基因中储存的丰富的遗传信息，在“中心法则（centraldogma）”（图2-9）的指导下，通过转录（transcription）和翻译（translation）过程，形成具有生物学活性的蛋白质，并实现遗传信息的传递。

图2-9中心法则图示

1.转录

转录是指遗传信息从DNA流向RNA的过程，即以双链DNA中的确定的一条链（模板链用于转录，编码链不用于转录）为模板，以dNTP（ATP、CTP、GTP和UTP）为原料，在RNA聚合酶催化下合成RNA。转录的过程大致可分作三个阶段：起始、延伸和终止。作为蛋白质生物合成的第一步，转录是mRNA以及非编码RNA（tRNA、rRNA等）的合成步骤。转录得到的RNA还要经过一系列后加工，如mRNA经过首尾修饰、剪接等形成成熟mRNA。

2.翻译

翻译是指遗传信息从mRNA流向蛋白质的过程。mRNA分子中每相邻的三个核苷酸编成一组，在蛋白质合成时代表某一种氨基酸，即密码子（codon）。mRNA中的密码子信息便决定了蛋白质分子中的氨基酸种类和排列次序。因此翻译是一个将成熟的mRNA分子中的密码子所储存的遗传信息解码，并生成对应的特定氨基酸序列的过程。翻译主要在细胞质内的核糖体中进行，过程包括起始、延长、终止三个阶段。翻译生成的多肽链需要通过正确折叠形成蛋白质，而多数蛋白质在翻译结束后还需要在内质网上进行翻译后修饰后才能具有真正的生物学活性。

蛋白质作为基因表达的产物，在生命活动中发挥着重要作用，同时也可以协助“中心法则”中的DNA复制、转录和翻译过程。基因的表达主要受到基因序列所储存的遗传信息的指导，同时也会受到环境条件的影响和表观遗传学的调控。

（四）表观遗传

表观遗传（epigenetics）是指在DNA序列不发生变化的情况下，基因表达产生了可遗传的改变。这种改变是由于细胞内除了DNA序列以外的可遗传物质发生了改变，通过DNA修饰、蛋白修饰及非编码RNA的调控等，使改变能够在细胞增殖和发育过程中稳定传递。表观遗传主要包括：DNA甲基化（DNAmethylation）、组蛋白修饰（histonemodification）、染色质重塑（chromatinremodeling）、基因组印记（genomicimpriting）及RNA编辑（RNAediting）等。表观遗传是可遗传的，同时又会受到环境及药物等的影响而发生相应的变化，因此可能是环境因素对精神疾病产生影响的内在机制。

其中，DNA甲基化是研究比较广泛的表观遗传学修饰。DNA甲基化是指基因组中特定的碱基，以s-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，在DNA甲基化转移酶的作用下，结合一个甲基基团的过程。DNA甲基化主要形成5-甲基胞嘧啶（5-mC），少量的N

6

-甲基腺嘌呤（N6-mA）及7-甲基鸟嘌呤（7-mG）。基因组中60%～90%的散在CpG被甲基化修饰，未甲基化的CpG成簇地组成CpG岛（CpGisland），位于结构基因启动子的核心序列和转录起始点。DNA甲基化可引起基因组中相应区域染色质高度螺旋化，失去限制性核酶内切酶的切割位点，失去转录活性，进而抑制蛋白质的表达。

因此，DNA甲基化修饰异常可能会导致蛋白质的异常表达，这可能会对精神疾病的发病机制具有重大影响。有研究表明，母亲或者父亲的基因由于甲基化会不同程度地影响胎儿脑体积；DNA甲基化异常与很多智力异常类疾病相关，如Rett综合征、Prader-Willi综合征、Turner综合征及Angelman综合征等；DNA甲基化在X染色体失活机制中发挥着重要作用，因此对于很多精神类疾病的性别差异存在影响（男性的X染色体来源于母亲）。

二、双生子研究

数量遗传学（quantitativegenetics）用于研究行为，它与行为遗传学（behaviouralgenetics）同步发展。数量遗传学是运用家系、寄养子或者双生子以及多种样本混合的实验设计来研究遗传和环境因素对个体差异的影响。

在家系研究中，一种疾病或性状在家系中的聚集常有助于推断其遗传模式。但家系研究不能区别遗传因素和共享环境因素（对两个体同时产生影响的环境因素），因为家系成员的相似性可能是由共享基因、也可能是由共享家庭环境所致；寄养子研究则可以克服这一不足。在寄养子研究中，如双生子早年被分别收养，则两双生子的相似性主要由共享基因贡献，而非共享环境因素贡献。但是，因为相关信息常常不公开，寄养子的数据比较难获得，并且父母影响和选择性的安置也可能使寄养子数据出现偏倚。基于上述原因，经典的双生子研究成为行为遗传学最普遍采用的设计。

行为遗传学以心理学和医学（如精神病学）研究为基础。医学科学采用模型将疾病定义为分类变量，诊断其存在或不存在。而心理学家则倾向于将认知能力、人格或其他表型作为可定量测评的连续变量。目前趋势是整合这两种方法，特别是对于一些既可以有诊断标准又有定量测定的性状。

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