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五物质药物使用所致神经认知障碍（第4页）

在评估可能的酒精性痴呆时，临床上要注意其他共患疾病的可能性，如维生素B

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缺乏、烟酸缺乏、肝性脑病、慢性硬膜下血肿等。上述问题往往可能酒精性痴呆相互重叠或相混淆。就鉴别诊断而言，由于酒精所致神经认知障碍大多出现老年期（少数严重病例可以见于中年），因此应首先除外老年痴呆的其他常见类型。酒精所致神经认知障碍与其他神经认知障碍的重要区别在于，酒精性痴呆患者往往在戒酒后短期（6个月内）症状会有所改善，然后则相对稳定。相反，其他神经认知障碍则往往为进展性病程，不太可能出现短期改善的临床特点。

（三）诊断

在考虑物质药物所致神经认知障碍的诊断是，要考虑认知障碍的时程往往超出中毒或急性戒断的通常病程。不同药物或物质所致的认知障碍往往具有一定的特征。如镇静催眠药物以及苯二氮

类药物滥用往往引起记忆障碍为主，而酒精滥用所致的认知障碍则往往更多地表现为执行功能、记忆及学习领域损害的组合。

（四）治疗

对症治疗与支持治疗并重。如酒精所致神经认知障碍，停止饮酒是最关键的治疗。在此基础上，应补充营养，治疗共患的躯体疾病。如果患者戒酒有困难（包括有严重的戒断症状），或共患其他精神疾病，则可考虑住院治疗。有研究证实，非药物治疗（如注意力再训练、运动疗法等）可起到保护中枢神经系统受损的作用，对认知水平提高也有较好的疗效，且经济简便，值得进一步探讨。

六、HIV感染所致神经认知障碍

人类免疫缺陷病毒（Humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染所致神经认知障碍在专业文献中常表述为HIV相关性神经认知障碍（HIV-associatedneurocognitivedisorders，HAND），在HIV感染者中的患病率为15%～50%。1983年Snider等首次系统地报道了一组艾滋病患者中出现的神经系统并发症，其中相当一部分是艾滋病相关性痴呆。1987年Grant等发表的研究结果首次对HIV相关性神经认知障碍进行了比较系统和全面的评价，指出艾滋病相关性痴呆仅是HAND的冰山一角，HAND可以出现在无症状的早期感染者，影响患者的执行功能、短时记忆和信息处理速度等多种认知功能。为体现这一进展，1991年美国神经科学院（theAmericanAcademyofNeurology，AAN）将HAND分为HIV相关性痴呆和轻度认知及运动功能障碍两类。根据2007年的AAN分类，HAND中各类疾病的患病率由轻到重呈现金字塔型分布，其中无症状神经认知功能障碍、HIV相关性轻度认知功能障碍和HIV相关性痴呆的患病率分别为30%、20%和2%～8%。我们对安徽省既往有偿献血浆人群（FormerPlasmaDonors，FPDs）中进行全面神经心理评估后发现，43%的艾滋病患者和29%的HIV无症状期患者存在HAND。经过一年的随访后，HIV感染人群中27%发生了明显的认知功能下降。对云南吸毒人群进行的研究显示39%的艾滋病患者和16%的HIV无症状期患者存在HAND。

患者发生HAND的风险与多种因素相关，包括女性、高龄、失业、吸毒、感染时间、伴发抑郁、心血管病史、高胆固醇血症、最低CD4细胞计数、基因型（如

APOEε4

、

HLADR

*

04

和

MLB2OO

）、感染D亚型HIV病毒、HCV感染、病毒控制不佳、使用的抗病毒药物对血-脑屏障通透性差等。

（一）病因学

在HIV感染的急性期大量携带病毒的淋巴细胞和巨噬细胞移行穿过血-脑屏障进入中枢神经系统。由于病毒并不引起巨噬细胞死亡，可长期潜伏于受感染的细胞中，并继续感染小胶质细胞和少量的星形胶质细胞。病理学改变可见以血管周围多核巨细胞形成为主要表现的脑炎，称为HIV脑炎（HIVencephalitis），和神经突触减少，以及神经元和星形胶质细胞凋亡等表现。诱导神经细胞凋亡的中心环节是HIV通过C-C家族趋化因子受体5（CCR5）和C-X-C家族趋化因子受体4（CXCR4）感染巨噬细胞和神经胶质细胞，再由这些细胞介导中枢神经系统的炎症反应。研究提示患者的脑组织中多种趋化因子、细胞因子和炎症因子的含量升高，从而影响神经细胞功能，导致病理损害。目前认为，HIV对中枢神经系统损害的主要机制是广泛弥漫的免疫激活和炎症反应，但对某些部位的损害可能更加突出，如基底节、脑干、深部白质区，额颞叶和海马沟回等，而这些神经解剖学特点决定了HAND的主要临床表现，并指导着诊断的思路。

（二）临床表现

HAND起病隐匿，进展缓慢，即使没有治疗，患者从出现症状到进展为痴呆也通常经过几个月到几年。如果在临床上没有关注和及时的检查，容易漏诊。HAND影响患者的认知、行为及运动等多方面功能。早期表现包括短时记忆减退、反应变慢、阅读和理解障碍，表情减少等，此后会出现步态不稳、震颤、以及精细动作能力的下降。其他表现包括眼球运动障碍、腱反射增强等。发展到痴呆的患者出现更广泛的功能障碍，常伴有肌病和外周神经病变，并出现性格改变，行为异常。与皮层性痴呆症不同的是：患者常对自身的认知障碍有清醒的认识；不伴有失语症和失用症。系统的神经心理测验提示有注意力、信息处理速度、学习、记忆、工作记忆、词语流畅、精细运动和执行功能等领域损害。

（三）诊断

AAN在2007年的指南中强调了使用统一的HAND诊断标准的重要性。目前推荐至少对以下神经认知功能领域进行评估，包括语言、注意力、抽象思维、记忆力、理解力、感觉功能和运动技能。推荐的单个神经心理测验包括霍普金斯词语学习测验、简明视觉记忆测验、数字符号测验、符号搜寻测验、连线测验（A和B）、颜色连线测验、空间记忆广度测验、定步调听觉连续加法测验、词语流畅测验、斯特鲁色词测验、威斯康辛卡片分类测验及沟槽钉板测验；推荐的成套神经心理测验有国际HIV痴呆量表（InternationalHIVDementiaScale，IHDS）和蒙特利尔认知评估（MontrealCognitiveAssessment，MoCA）。由于评估的结果受到年龄、教育、性别、种族以及文化等多种因素的影响，指南还强调了在HIV阴性人群建立常模，以低于正常人群平均值的标准差数作为判断依据。美国国立精神卫生研究所（NationalInstituteofMentalHealth，NIMH）给出了HAND诊断分期的详细标准。诊断无症状神经认知功能障碍要求患者有≥2个认知领域评估结果低于常模的1个标准差以上，但未影响日常生活能力；HIV相关性轻度认知功能障碍需要有≥2个上述认知领域评估结果低于常模的1个标准差以上，日常生活受到轻度影响；而诊断HIV相关性痴呆的患者，需要有≥2个上述认知领域评估结果低于常模的2个标准差以上，日常生活受到严重影响（表25-5）。诊断前应注意排除其他可能造成认知障碍的疾病，如血管性神经认知障碍、帕金森病所致神经认知障碍、梅毒所致神经认知障碍、隐球菌或结核性脑膜炎、中枢神经系统淋巴瘤、以及进展性多灶性脑白质病变等。在中国HIV与丙型肝炎病毒合并感染率很高，诊断时也需排除此混淆因素。

（四）治疗

虽然人们认识HAND已有20余年，但目前对其治疗或预防仍无指南可循。HIV相关性痴呆是开始抗逆转录病毒药物治疗的指征之一，而对于药物方案的选择并无规定，对于轻、中度HAND的处理也没有定论。以往认为不同药物组合针对神经系统病变有近似的疗效。然而，越来越多的研究提示，抗HIV药物对中枢神经系统的渗透性有很大差异，可能影响不同方案的治疗效果。

近期在HAND的治疗领域中最瞩目的进展是对抗反转录病毒药物对于中枢神经系统的渗透性进行了分级，即中枢神经系统渗透效率（centralnervoussystempenetration-effectiveness，CPE）评分。CPE的制订是依据以往研究中的抗病毒药物对降低脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）中病毒载量的效果、在CSF中的浓度和药代动力学特性（如分子大小，脂溶性、pH值、电荷、蛋白结合率等）的综合评价。Letendre等将药物的CPE值分为4等，从低到高分别为1～4分（表25-6），某一方案中各药物的分值之和为该方案的总评分，反映这个方案渗透入中枢神经系统的整体情况。

目前，HAND的治疗目标是控制CSF中的病毒载量。在大样本多中心横断面研究中，对于已接受抗逆转录病毒药物治疗的患者，CSF中可检测到病毒载量与血浆病毒载量、白人种族、CD4

+

细胞计数、依从性和方案的CPE总分相关。

部分研究提示高中枢神经系统渗透性的方案对HAND有更好的疗效，但也有不同结论。此外，由于高中枢神经系统渗透性的方案通常有更多的不良反应，如肝功能异常、白细胞减少及皮疹等，患者的耐受性更差，是否将其列入治疗HAND的指南推荐尚有争议。

关于抗病毒药物以外的治疗策略，有研究使用单胺氧化酶B抑制剂和盐酸美金刚这两种药物减轻中枢神经系统的炎症反应，但没有取得显著的疗效。还有研究采用神经保护性药物治疗HAND，包括阻断神经退化相关信号传导途径的药物、抑制兴奋性氨基酸中毒，或抑制氧化或氮化应激反应等药物，目前尚处在探索和实验阶段，离临床应用有一段距离。

表25-5NIMH关于HAND的分期

表25-6抗逆转录病毒药物CPE评分

（五）预防

自高效抗反转录病毒治疗（highlyactiveantiretroviraltherapy，HAART）广泛应用以来，HIV相关性痴呆的发生率有所下降，但中、轻度的神经认知损害并没有明显的减少。如果HAND已经发生，相当比例的患者在ART治疗后并不能得到改善，因此，HAND的预防就显得更加重要。遗憾的是，目前非常缺乏有关预防策略的循证依据。特别是关于使用较高中枢神经系统渗透性的药物是否可以更好地预防HAND，目前没有明确的结论。尚需大规模的随机对照临床试验为今后的预防策略提供重要依据。

七、其他神经认知障碍

基于神经认知损害在疾病表现中的特点、病理机制以及疾病患病率等因素综合考虑的原因，本章独立描述了上述的、特定的十类疾病，实际上，临床上存在神经认知功能损害的情况还很多，这里统一纳入“由其他躯体疾病所致的神经认知障碍”（DSM-5）。大体包括大脑结构性改变所致的神经认知功能受损，例如继发或原发姓脑部肿瘤、硬膜下血肿、缓慢进展的或正常压力脑积水等；慢性感染性疾病，例如神经梅毒、隐球菌感染；代谢内分泌疾病，例如硫胺素、烟酸缺乏；内分泌疾病，例如甲状腺功能低下、高钙血症和低血糖等。代谢性疾病，例如肾上腺脑白质营养不良、异常性脑白质营养不良。其他神经系统疾病或损伤所致神经认知功能，例如癫痫和多发性硬化，电休克或颅内反射治疗后。一般地，由上述躯体疾病所致的神经认知功能障碍，具有继发性临床综合征的特点，包括：①神经认知功能障碍是躯体疾病的结局之一，具有原发疾病和大脑功能多维度累及的临床表现背景，除认知功能障碍外，常常伴有情绪功能、精神心理运动功能和意志行为活动的改变；②神经认知损害是躯体疾病进展到一定程度后的结果，躯体疾病及时有效治疗的情况下，认知损害可能会得到改善或不再继续恶化；③躯体疾病进行性恶化时，包括认知功能在内的神经精神症状的也会进一步发展。有鉴于此，及时发现、尽早有效干预对于这一大类继发性神经认知障碍的结局至关重要。目前，躯体疾病所致的神经认知障碍尚无特异的生物学标志物，临床诊断有赖于有关的体格检查、神经影像检查和实验室发现以及神经认知障碍与躯体疾病的临床特征的关系（性质和严重程度等）综合判定。相关的诊断标准有利于理清临床思路，DSM-5诊断标准包括：①符合重度或轻度神经认知障碍的标准；②来自病史、体格检查、实验室发现的证据表明神经认知障碍是其他躯体疾病的病理生理结果；③此神经认知缺陷不能用其他精神障碍或其他特定的神经认知障碍予以更好地解释。关于治疗，主要包括：①支持性治疗，躯体疾病的支持性干预是基础也可以使患者认知和行为症状改善获益；针对脑功能改善的支持性干预，可能有利于神经认知障碍的改善，包括改善血供，改善脑氧、葡萄糖代谢水平、B族维生素补充以及脑赋能药物的使用。②病因治疗，大多数躯体疾病所致的神经认知缺陷可以在基础疾病得到有效治疗的前提下好转甚至痊愈。③对症治疗，患者的神经认知功能缺陷的治疗康复，有待病因性疾病对脑损害程度的减轻或停止后大脑的自我修复，以及针对性的认知康复训练，对于严重的、长期的神经认知缺陷，可以使用胆碱酯酶抑制剂改善；伴有行为异常的患者，视症状的性质和严重程度采取相应的干预办法，非药物干预是首选和基础，针对长期的、令人烦恼的精神行为症状可以阶段性、最低有效剂量地对症使用，例如针对焦虑抑郁等情绪障碍可以选用SSRI药物，对于显著的幻觉妄想和显著的兴奋攻击行为，可以选用第二代抗精神病药物；对于持续的情绪不稳、冲动攻击行为可以选用诸如丙戊酸盐等情绪稳定剂。

（屈秋民张杰文况伟宏毛佩贤汤宜朗石川张尧）

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