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第一节 睡眠生理（第1页）

“沈渔邨精神病学（第6版）（..）”！

第一节

睡眠生理

一、概述

睡眠是哺乳动物维持体内平衡的一个重要组成部分，对自身和物种的生存至关重要。人类有13的时间在睡眠中度过，但是，目前对于睡眠需求的原因和睡眠对于体能和精神的恢复作用机制认识尚不足。根据行为学和多导睡眠图描记的特征，人类睡眠分为快眼动睡眠期（rapideyemovementsleep，REM）和非快眼动睡眠期（non-rapideyemovementsleep，NREM）。依据脑电波的频率和振幅，NREM睡眠分为NREM1期、2期和3期睡眠，其中NREM1期也称浅睡眠，NREM3期也称慢波睡眠或深睡眠。在REM期睡眠，除了眼肌和膈肌，其余肌肉的张力消失。正常的情况下，一夜睡眠由4～6个NREM和REM睡眠组成的睡眠周期组成，每个周期约90分钟。睡眠时间与居住纬度和年龄等相关，大多数在非热带地区的成年人每天的睡眠时间是6.5～8小时，儿童和青少年的睡眠时间比成人多，青年人的睡眠时间比老年人多。随着年龄的增长，REM期睡眠比例轻微下降，NREM3期睡眠（慢波睡眠）下降明显。此外，老年人入睡后觉醒时间和次数都会增加。

第一次世界大战期间脑炎流行，大多数患脑炎的患者出现了嗜睡和睡眠增多的现象，患者只有在强刺激下才能被短暂唤醒。维也纳的神经学家BaronConstantinVonEconomo发现这种睡眠增多的脑炎患者的下丘脑后部和延髓受损。与此相反，一部分脑炎患者则出现与嗜睡睡眠增多相反的症状——失眠，这部分患者则被发现视前区和基底前脑受损。基于这些发现，BaronConstantinVonEconomo提出下丘脑靠近视神经交叉区域可能包含促睡眠神经元，下丘脑后部可能包含促觉醒的神经元。BaronConstantinVonEconomo关于掌管睡眠和觉醒的脑区，在随后的研究中均被进一步证实。

二、睡眠生理调节

哺乳动物的睡眠和觉醒都是一个由多种神经调节系统复杂融合调控的主动过程，是脑部进入不同的激活模式（“睡眠”和“觉醒”）的过程。神经调节系统包括：存在于脑干的5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、多巴胺和谷氨酸；存在于下丘脑的组胺和下丘脑分泌素；还有存在于大脑的腺苷、乙酰胆碱和γ-羟基丁酸（GABA）。除此之外，还有很多其他神经活性物质对睡眠产生影响（例如：多肽类、免疫分子和激素），但是目前我们对这些神经活性物质对睡眠影响的认识甚少。调节睡眠的主要神经活性物质包括以下几种：

（1）5-羟色胺

在人类的睡眠中，从觉醒到NREM再到REM睡眠，5-羟色胺的释放逐渐减少。由于5-羟色胺随着NREM睡眠的加深而分泌逐渐减少，在REM期睡眠基本没有5-羟色胺的分泌。因此，药理性地增加5-羟色胺的浓度使睡眠变浅（REM期和NREM3期睡眠的减少或消失）是意料之中的改变。

（2）去甲肾上腺素

蓝斑是分泌去甲肾上腺素的最主要部位，继而转运到丘脑和大脑皮层，对丘脑和大脑皮层脑电波有去同步化作用。

（3）组胺

结节乳头核是在下丘脑中分泌组胺的神经核团，分泌组胺的神经核团广泛投射，支配在脑干中促进觉醒的神经调节系统。这些结节乳头核神经核团在觉醒时活跃。组胺本身有促进觉醒的作用，抗组胺药物有促眠的作用，常用药物有苯海拉明。

（4）下丘脑分泌素

正常的情况下，在觉醒时下丘脑分泌素分泌增加，对巩固睡眠或觉醒，日间睡眠发作和抑制REM期睡眠有重要的作用。下丘脑分泌素神经元的缺失会引起发作性睡病。

（一）上行网状激活系统

BaronConstantinVonEconomo发现，因脑炎而出现过度嗜睡的患者，毫无例外地全都在中脑和间脑的连接处出现了病损。因此他推测，在脑干中存在一个上行激活系统来唤醒大脑皮层。随后，Moruzzi和Magoun等科学家证实上行网状激活系统起始于脑桥尾侧并上行穿越过中脑网状结构。

上行网状激活系统信号通路主要由两条通路组成。第一条通路上行到丘脑，负责激活丘脑中继神经元，这些中继神经元是信息传递到大脑皮层的中继站，功能非常重要。这条上行通路主要源自上位脑干部位的乙酰胆碱神经元，乙酰胆碱神经元主要位于脑桥脚（PPT）和被盖背外侧核（LDT）处。在人体处于觉醒和REM期睡眠时，这两个部位的神经元快速被激活；NREM期睡眠时PPTLDT部位的神经元活性降低，同时大脑皮层的活性也降低。第二条通路不通过丘脑，而是激活外侧下丘脑部和基底前脑处的神经元细胞，进而激活大脑皮质细胞。这条通路起于上位脑干和下丘脑尾部的单胺能神经元细胞，包括包含组胺的结节乳头体核细胞、含多巴胺的A10细胞、含5-羟色胺的中缝背核和正中脊核细胞，以及包含去甲肾上腺素的蓝斑细胞。该信号通路还接受含有食欲蛋白或黑色素聚集激素的外侧下丘脑（LHA）肽能神经元的信息，以及含有乙酰胆碱或GABA的基底前脑处神经元细胞的信息。如果这条通路受损，尤其是外侧下丘脑和中脑背侧受损，则会造成长时间的昏睡或昏迷。每一个参与该通路的单胺能神经元核团内的神经细胞在觉醒时都会被激活，在NREM期睡眠活性降低，在REM期睡眠时则完全丧失活性。在外侧下丘脑部位的食欲素蛋白神经元也是在觉醒时被激活，而黑色素聚集激素神经元则是在REM期睡眠期被激活。很多基底前脑神经元，包括大部分胆碱能神经元在觉醒期和REM期睡眠都处于激活状态。

（二）下丘脑

下丘脑被认为是调节睡眠-觉醒的最关键部位。下丘脑可以大致分为5组神经核团，即：位于外侧下丘脑分泌下丘脑分泌素的神经核团，视交叉上核（SCN，调节昼夜节律部位）神经核团，组胺神经核团，腹外侧视前核（VLOP）和位于下丘脑前部的热敏神经核团。

（三）睡眠的调节机制

1.昼夜节律调节

人体的昼夜节律钟（生物钟）位于视交叉上核，具有与地球物理日接近同步的24小时周期性特征。在正常的情况下，视交叉上核细胞会在白天根据视网膜的光线信号和夜间根据松果体分泌褪黑素的情况进行重置。人类的昼夜节律调节机制被认为可以控制觉醒和睡眠两个独立的现象：促进睡眠的信号在清醒时不断累积，峰值出现在习惯性就寝时间之前；促进觉醒信号在睡眠起始后开始增加，峰值出现在习惯性觉醒时间之前。

2.稳态调节

睡眠的稳态调节可以理解为觉醒的时间越长，机体越疲劳，不断累积疲劳的信号，提醒我们该睡觉了；睡眠时间越长，这些信号不断减少，疲劳越少。NREM睡眠和REM睡眠似乎具有不同的稳态调节机制，在睡眠时间不足的情况下，NREM睡眠总是最先被补足。

稳态调节和昼夜节律系统相互调节形成每日单一而稳定的睡眠-觉醒周期。随着觉醒时间增加，稳态调节驱动睡眠和通过增加昼夜节律驱动抵消清醒，从而使清醒时间稳定地维持在16小时左右。在习惯性就寝时间前，稳态调节对睡眠的驱动开始超越昼夜节律对于觉醒的驱动，驱动睡眠起始；随着睡眠的持续，稳态调节对于睡眠的驱动逐渐减少，但是昼夜节律可抵消这种下降，因此睡眠可以持续大约8小时。

（四）睡眠的触发开关

下丘脑腹外侧视前区（VLPO）与促进睡眠相关。VLPO含有γ-氨基丁酸（GABA），在入睡时首先被激活，抑制大多数促醒神经核团（如TMN，LC，中缝核和中脑导水管周围灰质）的放电。动物研究发现：VLPO细胞受损后，NREM和REM睡眠均显著减少，减少超过50%，并指出VLPO细胞核团受损最早波及的是NREM睡眠，而弥散VLPO细胞受损最先受到影响的REM睡眠。同时，VLPO细胞也接受各个单胺能神经核团的传入信号，例如：去甲肾上腺素和5-羟色胺能抑制VLPO的活性。

研究结果提示，VLPO是决定睡眠或觉醒状态的关键部位，并提出睡眠“触发开关（flip-flopswitch）”学说。即在觉醒状态下，单胺能神经元抑制了VLPO，因此减轻了单胺神经元本身以及下丘脑分泌素蛋白神经元的被抑制情况。在睡眠状态下，VLPO神经元的活化抑制单胺能神经元，因此也就减轻了VLPO神经元被抑制的程度。同时，下丘脑分泌素蛋白神经元也被抑制，进一步减弱了单胺能神经元的活性。VLPO和单胺能神经元之间这种直接的相互作用形成了一个典型的触发开关。这种触发开关非常不稳定，能够迅速改变“开”和“关”的状态，这可以解释为何人类只有睡眠和觉醒两种状态，而且这两种状态可以迅速转化。在此，下丘脑分泌素蛋白神经元有稳定该“开关”的作用。发作性睡病明显缺乏下丘脑分泌素神经元蛋白，因此发作性睡病的患者或动物的睡眠时间并不比正常者更多，而是在白天非常容易入睡，晚上又非常容易从睡眠中觉醒。

（五）内分泌系统

目前有大量研究提出很多激素对睡眠有直接的影响。褪黑素主要由松果体分泌，是与睡眠关系最为密切的激素之一。褪黑素的分泌是一个简单的，类似方波的血药浓度模式，在习惯性就寝时间之前几个小时开始分泌增加，在习惯性觉醒时间大约一小时内下降。褪黑素的分泌由视交叉上核严格控制，并且光输入参与调节，例如：光能强烈抑制褪黑素的分泌。褪黑素对人类的睡眠有重要的调节作用，外源性增加褪黑素有轻度的镇静作用，可缩短入睡潜伏期；由于松果体手术切除或颈脊髓神经完全损伤引起的内源性降低褪黑素缺失，会引起睡眠结构的改变。

另一个与睡眠密切相关的激素是皮质醇。皮质醇呈脉冲式分泌，在夜晚和睡眠前段皮质醇水平较低，从睡眠后段开始分泌增加，习惯性觉醒时间之后达到分泌顶峰。早在1983年，Weitzman教授就已经发现，睡眠，尤其是慢波睡眠对HPA的活性和皮质醇的分泌有抑制作用。脑室内注射CRH或者全身使用糖皮质激素会引起觉醒和睡眠减少。在正常个体中，清醒期和NREM睡眠1期（浅睡眠）时皮质醇水平较高，然而在慢波睡眠或深睡眠时皮质醇水平降低。

此外，促炎症因子（如IL-1a，IL-6，TNF-a），激素（如催乳素，肾上腺素，促甲状腺激素释放激素，生长激素），多肽类（如胆囊收缩素）和神经肽（如神经肽S，生长激素抑制素）都和睡眠调节相关。

（李韵陆林唐向东）

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