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五预后（第11页）

）是另一种新药，它是一种前体药物，在体内经水解后成为右旋安非他明活性药物，因此药效时间延长，并且克服了短效药物的成瘾性，被划为II类精神药品，2007年和2008年先后被FDA批准用于治疗儿童和成人ADHD。

目前国内中枢兴奋剂仅有两种剂型：盐酸哌甲酯片和盐酸哌甲酯控释片。前者是短效剂型，半衰期4～6小时，通常需要每天三次服药才能覆盖全天的症状，特别是对有课外活动和家庭作业的高年级小学生。但多数儿童下午在校服药困难，故实际常用每日两次，早晨和中午服药的方法。盐酸哌甲酯控释片是我国现有的唯一一种长效中枢兴奋剂，由美国ALZA公司研制，药物特点在前面已经介绍，不再赘述。

已有200余项对照研究在总计7000余名儿童、青少年和成人ADHD患者中对中枢兴奋剂的短期疗效进行了验证，估计总体有效率为70%。其疗效表现在以下方面：

–减轻ADHD核心症状：包括无目的的多动、冲动和注意力不集中。

–提高自控能力。

–改善警觉性、反应性、短期记忆、执行功能等学习能力。

–改善完成任务时的表现，提高日常学习和生活能力。

–提高自尊心。

–加强与伙伴的交往技能：对交往信息和情境线索的感知能力提高。

–加强与家长的互动能力。

–降低奖赏阈值，使奖惩的行为治疗方法更容易起效。

相较短期疗效，有关长期疗效的研究不多。最主要的结果来自多模式治疗研究的随访。至36个月时，不同治疗组间（包括药物管理组、行为治疗组、联合治疗组和社区对照组）各项指标的差异均消失，但所有治疗组的儿童症状较基线时均有改善。这一结果可能受到各组服药情况变化的影响，在14个月的严格随机对照研究结束之后，行为治疗组服药时间占50%以上的儿童明显较其他治疗组多达45%，药物治疗组和联合治疗组服药时间占50%以上的儿童明显减少至71%，社区对照组维持稳定在62%。提示临床医生应该周期性的评估药物治疗的需要，督促患者坚持治疗。根据核心症状的变化趋势，Swanson将所有儿童分成三类，第一类（34%）症状逐渐改善，到36个月时药物治疗的效果越来越明显；第二类（52%）一开始症状就显著改善，随时间推移疗效维持稳定；第三类（14%）一开始治疗有效，以后回到治疗前的症状水平。分析相关因素，第二类儿童较第一和第三类儿童在研究开始时相对有一些社会人口和行为方面的优势（例如父母婚姻维持的较多，智商较高，行为问题分较低，社会功能较好），并且在开始时更多被分到联合或药物管理组。

长期以来，国内使用哌甲酯都在较低的剂量水平，剂量范围为0.3～0.6mg（kg·d），可能限制了临床疗效。考虑到药物反应的个体差异比较大，每人的最适剂量是不同的，不能根据体重估算，国外通常采用剂量滴定的方法，最大剂量甚至可达2.54mg（kg·d）。

尽管中枢兴奋药的治疗窗较宽，使用大剂量也要权衡获益和风险。常见的不良反应是食欲抑制、睡眠障碍（入睡延迟）、心率和血压增加、心境不稳（从爱哭到严重的抑郁样综合征）。不常见的不良反应有头痛、腹部不适、疲倦等。

食欲下降主要出现在早上和中午，多数儿童在傍晚食欲恢复。一些辅助药物如助消化药（多酶片等）、维生素B

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可以减轻厌食、恶心等不良反应，促进食欲恢复。适当的饮食调整，食用高热量的食物，少量多餐，提供足够的热量和营养可以减少或消除这类不良反应对生长发育的影响。饭后服药也可以减轻食欲下降的不良反应，但疗效也可能稍有下降。

心率和血压的增加通常是轻微的，对大多数孩子不会造成任何危险。然而在成人可能有更大的临床意义，特别是患有高血压者，用药期间应适当监测血压，必要时合用抗高血压药物。中枢兴奋药对心血管的影响近年备受关注。突出的例子是2005年2月，加拿大停止了AdderallXR的销售，原因在于服用常规剂量Adderall和AdderallXR的儿童和成人中有猝死、心脏相关死亡和中风的报告。对此事件美国FDA有不同的观点：服药患者的死亡数目并不比该人群中未治疗者的预期猝死数高，因此FDA并未采取相同行动。但2004年8月，AdderallXR的药品说明书已经作了相应修改，增加了警示信息：有潜在心脏病的患者用药后可能存在特殊的风险，常规不应使用Adderall产品治疗。对于有心脏性死亡或心律失常家族史，或有心脏结构异常、胸痛、心悸、不明原因的晕厥发作个人史的患者，在使用其他中枢兴奋药治疗之前和治疗期间也应小心谨慎。

失眠：有些儿童服药后晚上入睡时间推迟，特别是下午服用哌甲酯片或服用哌甲酯控释片的儿童。如果出现较严重的入睡困难，应当适当调整服药剂量或方法。应该注意区别药物过量与反跳现象，两者都可能出现入睡困难，处理原则相反（表10-5）。

表10-5药物过量与反跳现象

神经性抽动是面部或身体其他部分肌肉群的突然抖动，不受主观意志控制，如眨眼、皱眉、耸鼻子等，还有发音性的抽动，表现为短促的出声、清嗓子或尖叫。如果存在多种身体抽动并伴有异常发声则被称作Tourette’s综合征或抽动秽语综合征。在儿童中，10%以上会出现某种类型的抽动。中枢兴奋药对抽动的影响目前还不确定。起初观察到中枢兴奋药会加重Tourette’s综合征的症状，以后的研究发现有抽动家族史或个人史的患者用药后抽动发生的风险增高，但多数停药一周左右就能恢复正常。也有些病例显示服用哌甲酯后抽动可能有所好转。Spencer观察了128例ADHD儿童和110名对照，随访4年。与对照组相比，基线时ADHD儿童有更多抽动障碍，随访时新发生的抽动也较多，但是使用中枢兴奋剂治疗和非中枢兴奋剂治疗的患者抽动发生率差异无显著性；使用中枢兴奋剂治疗的患者中，仅1例ADHD伴抽动者加重为Tourette’s综合征，11例ADHD伴Tourette’s综合征患者中，5例抽动消失，4例减轻为单纯运动性抽动。在目前中枢兴奋药与抽动的关系尚不明确的情况下，用药之前要询问ADHD儿童本人或家族是否有抽动病史；如果有，建议使用其他不影响抽动的药物或以较低的剂量服药，应就患者个体权衡利弊，与患儿及家长讨论。

某些患者用药中可能出现精神病性表现，特别是国外用药剂量较大，可能出现中毒性表现，另外精神分裂症的患者使用中枢兴奋剂后症状也可能加重。这两种情况应加以鉴别。中毒性精神病多表现视幻觉，出现于药物剂量快速增加或使用大剂量时，其表现与分裂症症状加重是不同的。

长期用药的风险普遍关注的是对生长发育的影响。这是源于20世纪70年代一项对少数患者的研究，该研究报告中枢兴奋剂影响生长激素的分泌，推论可能影响儿童生长。但随后的几项重要研究都获得了不同的结果，报告哌甲酯不减少生长激素的分泌。研究中枢兴奋剂对生长发育的影响存在很多困难，原因在于：严格的试验方法要求数年的随机安慰剂对照研究，比较两组孩子的体格发育，但这样做显然是违背伦理的。因此评估这类药物的长期安全性必须使用其他方法。一些研究观察长期服药的孩子身高发育受阻并不明显，在6～8年内仅比预期身高矮1.25cm，与正常同龄儿并无明显差异。Spencer对青少年期患儿随访4年，无论是曾有药物治疗史、2年内曾用药物治疗或是2年内曾用中枢兴奋剂治疗者与相应未用药者相比身高差异均无统计学意义。曾用药的患者体重明显低于未用药者[（57±16）kg与（72±26）kg，

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潜在的成瘾和滥用问题同样备受关注，长期以来药品说明书上都提出警示。主要原因是在动物实验中注射给药后观察到成瘾现象。Volkow等的研究指出，成瘾的发生与药物吸收进入纹状体的速度有关。注射给以哌甲酯时，纹状体药物浓度在短时间内迅速升高，产生欣快的反应；但口服给药没有相应的反应，因而口服治疗剂量的哌甲酯没有成瘾的风险。Biederman等随访观察了56例使用药物治疗的ADHD患者、19例未用药者和137例非ADHD的对照，结果未用药物治疗的ADHD患者物质使用障碍的风险较对照明显升高，调整后

OR

值6.3（1.8～21.6），而从基线就开始用药的患者相对于未治疗者物质使用障碍的风险反而降低，调整后

OR

值0.15（0.04～0.6）。此外，近年发展起来的一些长效药物和新型药物更不容易发生滥用，如Lisdexamphetamine作为前体药，需要由限速酶转换为活性药物，可以防止欣快滥用。

一些医生观察到使用中枢兴奋剂治疗ADHD存在耐药现象。所谓耐药是指开始药物治疗有效，但经过一段时间后服用同等剂量的药物达不到先前的治疗效果，可在几天内也可在一年以后发生。有报告指出使用大剂量（哌甲酯>60mgd）治疗更容易发生耐药，也有报告使用长效制剂更容易出现。对于发生耐药的患者，通常可换用其他药物，如果替代药物不够有效，也可在一个月后重新试用哌甲酯。大多数情况下耐受可在一个月后消失，起初有效的药物疗效仍会恢复，并且恢复的疗效常常会像原来一样维持同样长的时间。但是在确定耐药和换药之前应注意两个问题：首先应考虑是否因为患者体重增加导致原来使用的药物剂量不够；此外暂时的耐药性也可见于考试之前，或遭受急性应激事件时。

关于停药的时间并没有一致的意见，普遍接受的方法是服药一段时间症状缓解后可在开学时或学期中间停药观察。在MTA研究中，药物治疗两年内停药的患者预后不佳。长期服药的需要以及短期内停药的症状反弹常常使患儿家长误解为药物有依赖性，只要开始服药就不能停药。事实上至今没有服用中枢兴奋剂治疗后出现成瘾和依赖的报告。然而药物只能控制症状，不能根除疾病，约13患儿到青少年期症状减轻，13到成年期症状减轻，另13需要终生服药。正如戴眼镜矫正视力一样，药物帮助他们做好每天的事情，使他们享有与其他孩子相似的生活，减轻疾病的痛苦以及给个人发展带来的不利影响。

2.非中枢兴奋剂

尽管中枢兴奋药有明确的疗效，仍有30%以上的患者疗效不佳或不能耐受不良反应；短效药物需要一日内多次服药，依从性欠佳，而长效药物又可能影响睡眠；由于顾虑潜在的滥用风险，这一类药物一直作为管制药物管理，给患者取药带来很大不便。因此在临床治疗中也需要其他非中枢兴奋药作为补充。

（1）特异性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（托莫西汀）：

托莫西汀首先是在成人发现对ADHD有效，以后发展到儿科用于ADHD的治疗。剂量在每日0.8～1.2mgkg疗效最佳，效果与哌甲酯相当，随访1年仍然有效并且耐受性良好。不良反应包括轻度的食欲抑制、恶心、呕吐、失眠、疲劳、心境不稳、眩晕、舒张压和心率增加，不改变心电图QT间期，滥用的可能性小；在临床试验中，导致患者中途退出的最常见原因包括患者出现攻击性、易激惹、嗜睡和呕吐；成人患者还可出现口干、勃起功能障碍、异常性高潮等。用药需警惕肝损害。在批准上市以来，200万患者中有两例严重的肝损害，2名患者在停药后均康复。对于用药中出现黄疸或肝损害的实验室证据者应当停药，应嘱咐患者若有搔痒、黄疸、尿色加深、右上腹触痛或无法解释的流感样症状时联系医生。

（2）三环类抗抑郁药：

三环类抗抑郁药用于治疗ADHD疗效较好的是丙咪嗪、去甲丙咪嗪、去甲替林等。研究周期从几周到2年不等。无论是短期还是长期的研究都报告有效。有13项研究与哌甲酯进行了比较，5项报告中枢兴奋药疗效优于三环类，5项疗效相当，3项报告三环类优于中枢兴奋药。改善行为症状的效果优于对认知功能的影响。对于共患抑郁、焦虑或抽动障碍的患者有明确的疗效。其血浆浓度在个体间有高度差异，与日剂量、反应或不良反应无关，因此需要个体化的剂量调整（去甲替林的剂量和血浆浓度正相关）。一项研究报告治疗一年后有50%的患者停药。不良反应方面使用去甲替林的患者有无法解释的猝死报告，使用3.5～5mgkg（去甲替林1～2mgkg）的患者有轻微的心电图异常（传导缺陷），故使用三环类抗抑郁药治疗中需要密切的心电图和临床监测。由于三环类药物过量可能致死，要提醒家长将药物妥善保管并放到儿童接触不到的地方。

（3）安非他酮：

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