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二抗精神病药物的不良反应与防治（第7页）

7.体温调节紊乱（下丘脑体温调节的影响）

多见于氯氮平治疗者。氯氮平治疗头3周，部分患者出现良性发热，最多持续至治疗第10天左右。体温增高一般不会超过1℃或2℃，继续治疗几天后可恢复正常，没有临床意义。但是，偶尔也可见到体温超过38.5℃，需要做血常规监测，要鉴别诊断是药源性发热、并发感染或是继发于粒细胞缺乏症的感染。

8.抗胆碱能不良反应

低效价抗精神病药物如氯丙嗪、硫利达嗪等以及第二代抗精神病药物物氯氮平等多见，奥氮平也可见到。外周抗胆碱能作用表现有口干、视物模糊、便秘和尿潴留等。利培酮和喹硫平没有明显抗胆碱能作用，临床上仍可见到一些患者出现便秘和口干。临床上多是对症处理。如用肠道软化剂、泻药、补充含纤维较多的饮食或增加体液摄入等以治疗便秘。中枢抗胆碱能作用表现为意识障碍、谵妄、言语散漫、出汗、震颤和认知功能受损等，与药物的中枢抗胆碱能作用有关，多见于老年人、伴有脑器质性病变和躯体病患者。应立即减药或停药，并对症治疗。注意避免联合使用抗胆碱能作用强的药物。

9.肝功能损害

早期就有氯丙嗪引起胆汁淤积性黄疸的报道。更常见的是无黄疸性肝功能异常，一过性的谷丙转氨酶升高，多能自行恢复。低效价抗精神病药物及氯氮平、奥氮平常见，舒必利、利培酮、喹硫平、齐拉西酮以及高效价典型抗精神病药物也有一过性肝酶升高的报道。可合并保肝药物治疗并定期复查肝功能。

10.恶性综合征（neumlepticmalignantsyndrome，NMS）

恶性综合征是一种严重的抗精神病药物不良反应，几乎所有的抗精神病药物均可引起，其发生率不明确，第一代抗精神病药物的发生率低于1%，第二代抗精神病药物引起的可能更少。我国的调查资料显示其发生率为0.12%～0.2%，欧美国家的调查显示为0.07%～1.4%。男∶女为2∶1。NMS的发生机制尚不明了，可能与DA功能下降有关。临床表现为肌张力障碍（肌肉强直、肌紧张）、高热（可达41～42℃）、意识障碍、自主神经系统症状（大汗、心动过速、血压不稳等）等四大典型症状，实验室检查发现白细胞升高、尿蛋白阳性、肌红蛋白尿、磷酸激酶活性升高、肝转氨酶升高、血铁镁钙降低。发生NMS的危险因素包括抗精神病药物剂量骤增骤减、多种抗精神病药物合用、紧张症者、合并躯体疾病或脑病、注射用药等。病程持续数小时至7天。严重者死于肾、呼吸功能衰竭，死亡率约20%～30%。须与脑炎、致死性紧张症鉴别。

第二代抗精神病药物物中，有氯氮平、利培酮、奥氮平致恶性综合征的个案报道。有报告氯氮平合并锂盐的患者出现类似于恶性综合征的症状。氯氮平常引发一些非常类似于恶性综合征的症状或体征的不良反应如高热、心血管影响、谵妄、多汗、磷酸激酶升高和白细胞降低等，医生应该警惕是否氯氮平所致恶性综合征。

一旦诊断是抗精神病药物所致恶性综合征，应立即停药，并进行支持治疗如补液、降温、预防感染、抗痉挛、吸氧等，大剂量胞二磷胆碱可增加DA受体活性，也可用DA激动剂溴隐亭（5mg每4小时一次）治疗。有报导ECT治疗有效。

11.诱发癫痫发作

在接受抗精神病药物治疗的患者中，有约0.5%～0.9%患者出现癫痫发作。氯氮平诱发癫痫较多见，氯氮平可以引起脑电图改变，引发剂量相关性癫痫（300mgd一年的累计发生率为1%～2%，300～600mgd为3%～4%，600～900mgd为5%）。奥氮平的发生率为0.9%，喹硫平为0.8%，齐拉西酮为0.4%～0.5%，阿立哌唑为0.4%，利培酮为0.3%。在第一代抗精神病药物中以氯丙嗪的风险最高，而氟哌啶醇的风险最少。有癫痫发作史或头部创伤者，危险性更高。

合并使用抗癫痫药的患者需调整精神药物剂量，避免药物相互作用。避免合并使用氯氮平和卡马西平，以防粒细胞缺乏症发生。同时要根据药物代谢的相互作用适当调整药物剂量。

12.血液系统改变

抗精神病药物可以诱发血液系统改变如粒细胞缺乏症，氯氮平较多见，发生率约是其他抗精神病药物的10倍。此外，接受氯丙嗪和氯氮平治疗的患者中，偶尔可见到其他的血液学改变包括白细胞增多、红细胞增多或减少、淋巴细胞减少、白细胞计数降低或中性粒细胞减少，以及非常罕见的血小板减少。

1%～2%接受氯氮平治疗者发生粒细胞减少或粒细胞缺乏。患者的白细胞数常突然降低，有致命危险，已引起普遍关注。发生率在治疗第一年为0.73%，第二年为0.07%。最常出现在治疗的6～18周。粒细胞缺乏症的危险随年龄而增高，女性患者较多见。

氯氮平诱发血液系统不良反应的可能机制有：①毒性代谢产物假说：氯氮平代谢过程中产生了高于通常的N-一去甲氯氮平浓度的毒性代谢产物。②毒性自由基假说：中性粒细胞及其前体干细胞能将氯氮平代谢为具有毒性作用的自由基。因此建议使用维生素E或维生素C和其他抗氧化剂或示踪剂（如铜、锌等），这些自由基清除剂结合因子能预防粒细胞缺乏症的发生。目前尚未发现奥氮平、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑对血液学指标的影响。

13.猝死

指在抗精神病药物治疗中生前未查出致死性躯体疾病，突然发生死亡，死后尸检无可解释的死因。有报告认为此种猝死可能为阿-斯综合征（Adams-Stokessyndrome），即心源性脑缺血综合征。发生率约0.5%。目前发生机制尚不明了，可能与药物抑制ATP酶，影响细胞膜泵，使细胞内外K

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失衡致心肌应激性升高，异位自律性增加，致心律失常，室性心动过速，心室扑动，心室纤颤，心室收缩骤停。临床表现为昏厥、抽搐、发绀、心跳呼吸骤停。积极的处理措施是进行复苏抢救。该不良反应的抢救多有不成功者。因此应该预防为主，接受抗精神病药物治疗的患者于用药前询问病史和家族史，进行详细的体检和心电图检查。治疗中定期进行心电图检查，小剂量开始，剂量滴定速度缓慢，并注意药物相互作用。对于高危人群（年长者、肥胖者、有心脏病史者）谨慎用药。

14.其他不良反应

少数接受抗精神病药物治疗的患者，可出现皮疹，如斑丘疹或多形性红斑等。可用抗过敏药物马来酸氯苯那敏等进行对症处理。如出现皮疹同时发热，应警惕剥脱性皮炎的发生。

第二代抗精神病药物物喹硫平可导致甲状腺激素水平轻度降低，但不伴有促甲状腺激素水平升高，目前尚未发现其临床意义。有报道氟哌啶醇孕期使用可致胎儿肢体畸形，哺乳期使用可造成新生儿血小板聚集等；孕期大剂量使用氯丙嗪可导致胎儿血管充血、中枢神经系统水肿、新生儿高血糖症、病理性黄疸及染色体畸变等，哺乳期使用可致婴儿过度镇静等。其他抗精神病药物的安全性尚不肯定，建议孕妇及哺乳妇女慎用抗精神病药物（详见第八章特殊人群用药）。

15.超量中毒

第一代抗精神病药物过量的特征是其常见不良反应的扩大。高效价药物过量时多表现出严重的EPS，包括：肌张力障碍和严重的肌紧张，以及低血压和镇静。低效价药物多出现CNS抑制、镇静、抗胆碱能作用和低血压，临床上还可见到激越、不安、抽搐、发热，自主神经系统不良反应如口干、肠梗阻、ECG改变和心律失常。第一代药物严重过量，可能会出现瞳孔放大，深反射减弱或无反射，或出现心动过速和低血压，脑电图显示弥漫性的低频和低电压。临床表现逐渐加重，出现谵妄、昏迷、呼吸抑制和低血压，可致休克、死亡，还可出现瞳孔缩小、体温下降，易并发肺水肿、脑水肿、急性呼吸循环衰竭和弥散性血管内凝血（DIC）。

典型抗精神病药物超量中毒的诊断主要根据患者的服药史，首先查明服药时间、品种和剂量，根据临床表现及体检所见，以及体液内药物的定性和定量检测进行诊断。

典型抗精神病药物超量中毒的解救措施包括：早发现、早诊断、洗胃及支持治疗和对症治疗。这些药物过量如抢救不及时可致命，如果合并其他药物尤其是中枢神经系统抑制剂如酒精、巴比妥类或苯二氮

类药物，后果更严重。处理的第一步是洗胃和导泻，以1∶5000高锰酸钾溶液5～10kg反复彻底洗胃，如果患者可以吞咽，可以使用活性炭类药物。不建议使用催吐药，因为抗精神病药物会降低催吐药物的疗效，并且这些催吐药物有可能导致吸入性肺炎，如果患者伴有头颈部的肌张力障碍，容易引起吸入性肺炎导致严重后果。抗精神病药物大多是高蛋白结合药物，脂溶性高，因此强迫利尿和血液透析效果不佳。第二步要给予支持治疗，保温、吸氧、预防感染、抗惊厥，维持水、电解质、酸碱平衡。同时给予对症治疗，如果出现低血压或休克，应该给予循环性休克的标准化治疗，抗休克、升压和扩充血容量，如果有心律失常，纠正心律。慎用中枢兴奋药物，以防惊厥发生，必要时可用贝美格50mg于5%或10%葡萄糖100～200ml中静脉点滴或利他林30～50mg肌肉或静脉注射，有助于促进意识恢复。

硫利哒嗪和美索哒嗪有类奎尼丁作用，过量可能会造成心脏猝衰和心室纤颤，这些药物半衰期较长，药物过量后需要监测心脏较长时间。

16.服药对老年痴呆患者的风险

近来发现对老年痴呆患者使用第二代抗精神病药物治疗导致了死亡率增加将近两倍。这些药物经常在临床中应用，但未被FDA批准用于痴呆相关精神病的治疗。对老年痴呆患者使用第二代抗精神病药物治疗的风险与传统抗精神病药的风险相比无统计学差异。

（赵靖平）

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